中風后為啥走路不穩、說話含糊？武漢協和醫院胡波團隊揭示Fkbp5-Yap1軸調控小膠質細胞代謝重編程機制

中風后，大腦會啟動“自救模式”，小膠質細胞本來是大腦的“清潔工”和“修理工”，負責清理垃圾、保護神經。但有時候它們太賣力在中風后變得過度活躍，不僅沒幫忙，反而破壞了血管的修復。

基于此，2025年12月7日，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡波教授等研究團隊在Advanced Science雜志發表了“Microglial Fkbp5 Impairs Post-Stroke Vascular Integrity and Regeneration by Promoting Yap1-Mediated Glycolysis and Oxidative Phosphorylation”揭示了小膠質細胞中的Fkbp5通過促進Yap1介導的糖酵解和氧化磷酸化，損害卒中后的血管完整性與再生。

本研究發現了一種卒中后圍繞血管的小膠質細胞新亞群，命名為“卒中激活的血管相關小膠質細胞”（stroke-VAM）。這類細胞M2型抗炎標志物較少，但糖酵解、氧化磷酸化和吞噬能力明顯增強。

研究顯示，Fkbp5是調控stroke-VAM的關鍵因子：它通過抑制Hippo通路中的 Yap1 磷酸化，促使 Yap1 進入細胞核，從而加劇血腦屏障破壞并阻礙新生血管形成。在Fkbp5條件性敲除小鼠中，stroke-VAM表現出更多M2型特征，能量代謝和吞噬活性降低，結果血腦屏障損傷減輕、血管再生增強。單細胞測序還發現，敲除Fkbp5后，小膠質細胞與內皮細胞間的交流增強，有利于血管修復。

簡言之，這項研究揭示了血管周圍小膠質細胞在卒中后既可“破壞”也可“修復”腦血管的雙重角色，并指出靶向Fkbp5-Yap1通路可能成為治療急性缺血性卒中的新策略。

圖一 卒中激活的血管相關小膠質細胞（stroke-VAM）

為了全面了解卒中后小膠質細胞的多樣性，作者分析了公開的單細胞RNA測序數據，這些數據來自小鼠短暫性大腦中動脈閉塞（tMCAO）模型和假手術對照組在卒中后1天的患側腦組織。

經過數據質控和降維聚類共鑒定出16類細胞，其中包括4個小膠質細胞簇。將這些小膠質細胞單獨提取并重新聚類，得到12個亞群。與假手術組相比，卒中后某些亞群（如簇2、3、8、9、10）顯著增多，而另一些（如簇1、7、11）則減少。

進一步分析發現：簇0、1、5表達穩態小膠質細胞標志物（如P2ry12、Tmem119）；簇3、8、10具有“疾病相關小膠質細胞”特征（高表達Spp1等）；簇2、10偏向促炎的M1型；簇4、9則呈現抗炎的M2型特征。

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特別值得關注的是簇6和簇11：它們既不像M1、M2，也不屬于典型疾病相關類型，M2標志物水平極低，卻顯著富集于血管功能相關通路，如緊密連接組裝、血腦屏障維持和血管通透性調控。這兩個簇還表達多種內皮細胞標志物（如Cldn5、Slc2a1），提示它們是緊貼血管的小膠質細胞。

更關鍵的是，簇6和11表現出異常活躍的能量代謝：糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）相關基因明顯上調。免疫熒光驗證顯示，卒中后圍繞血管的小膠質細胞（Iba1?）確實高表達糖酵解酶Hk2和線粒體呼吸鏈蛋白Atp5a1，且線粒體呈碎片化狀態，吞噬活性也增強，說明它們可能正在清除受損的內皮細胞。

基于這些獨特特征：低M2標志物、高代謝活性、強吞噬能力、血管定位，作者將這一新亞群命名為 “卒中激活的血管相關小膠質細胞”（stroke-VAM）。

最后，在另一個獨立數據集中，研究人員利用stroke-VAM的特征基因成功識別出類似的細胞群體，證實了該亞型的可重復性和普適性。

圖二 Fkbp5調控stroke-VAM損害血腦屏障并加重卒中損傷

為探究Fkbp5在卒中激活的stroke-VAM中的作用，作者構建了小膠質細胞特異性Fkbp5敲除小鼠（Fkbp5ΔMG）。

結果顯示，敲除Fkbp5后，小鼠在缺血性卒中后神經功能恢復更好、腦梗死更小、腦水腫和血腦屏障（BBB）滲漏顯著減輕。其BBB關鍵連接蛋白（如ZO-1、claudin-5、VE-cadherin）表達更高，內皮屏障功能更強；腦內促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平降低，外周免疫細胞浸潤減少，小膠質細胞也保持更“靜息”的形態。

骨髓移植實驗證實，這些保護作用主要來自小膠質細胞（而非外周巨噬細胞）中Fkbp5的缺失；在雌雄小鼠中均觀察到一致效果。

綜上，小膠質細胞中Fkbp5缺失可抑制stroke-VAM的有害活化，保護血腦屏障、減輕炎癥并促進修復，提示Fkbp5是治療缺血性卒中的潛在新靶點。

圖三 Fkbp5驅動stroke-VAM高代謝活化加重卒中損傷

為探究Fkbp5如何調控卒中后stroke-VAM，作者在tMCAO模型中分析了Fkbp5敲除小膠質細胞的代謝與功能變化。

結果顯示：Fkbp5缺失顯著提升M2抗炎標志物（如CD206、IL-10、Arg1）；

吞噬活性下降（CD68減少）；糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）明顯減弱。血管周圍的stroke-VAM數量減少且更多呈現保護性表型。

盡管Fkbp5敲除增強了M2特征，但單細胞測序顯示，這些細胞仍不同于經典M2亞群，而是富集于遷移、血管生成等獨特通路，凸顯stroke-VAM的異質性。

綜上，Fkbp5通過驅動高代謝狀態（糖酵解+OXPHOS）維持stroke-VAM的促損傷活性；抑制Fkbp5可“關閉”其過度活化，轉而促進修復。

圖四 通過SAFit2藥理學抑制Fkbp5可改善卒中預后

基于Fkbp5在缺血性卒中后小膠質細胞中的有害作用，作者評估了其高選擇性抑制劑SAFit2的治療潛力。在小鼠tMCAO模型中，術后4小時腹腔注射SAFit2顯著改善神經功能、縮小梗死體積、減輕腦水腫并減少血腦屏障滲漏和促炎因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）水平；同時，小膠質細胞呈現更靜息的分支狀形態。

SAFit2有效提升M2型標志物（CD206、IL-10等），抑制卒中激活的血管相關小膠質細胞的吞噬活性并減弱其特有的高糖酵解（Hk2下調）和高氧化磷酸化（Atp5a1下調）代謝特征，同時減少stroke-VAM數量。

尤為關鍵的是，即使在卒中后24或72小時給藥，SAFit2仍能顯著改善神經功能和減少梗死，表明其治療時間窗可延長至3天。

這些結果證實，靶向Fkbp5可通過抑制stroke-VAM的過度活化發揮強效神經保護作用，為急性缺血性卒中提供了具有廣闊臨床轉化前景的新策略。

總結

本研究揭示了Fkbp5-Yap1軸驅動卒中后血管相關小膠質細胞（stroke-VAM）活化的新機制，闡明其通過代謝重編程加劇血腦屏障破壞和神經炎癥，為缺血性卒中提供了潛在的治療靶點和干預策略。

文章來源

DOI: 10.1002/advs.202512499

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