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【Advanced Science】首都醫科大學等單位合作發文：上皮-間質轉化在腫瘤轉移中的新機制

2025-12-09 19:26:21　來源: 轉化醫學網

上海舉報

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【導讀】上皮-間質轉化（EMT）是腫瘤轉移過程中的早期事件。

近日，首都醫科大學/夏威夷大學癌癥中心/德國雷根斯堡大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Uncoupling Metastasis and Epithelial-to-Mesenchymal Transition in sgP19/kRAS-Driven Spontaneous Metastatic Liver Tumor Model”，本研究通過基于 CRISPR/Cas9 的 p19（sgP19）基因缺失與基于轉座子的活化形式的 pCaggs-kRASG12D（kRAS）在小鼠肝臟中的表達相結合（sgP19/kRAS 混合模型），試圖確定上皮間質轉化（EMT）在肝癌發生和轉移中的相關性。結果發現，在 sgP19/kRAS 混合模型中，淋巴結、肺或腎發生了轉移。在該模型中，可檢測到具有上皮特征的典型 iCCA 腫瘤細胞和具有間質特征的肉瘤樣腫瘤細胞。總的來說，本研究表明轉化生長因子β/鋅指E盒結合域1介導了肝內膽管癌上皮間質轉化的誘導，而針對上皮間質轉化的靶向治療未能抑制肝內膽管癌的發展或腫瘤轉移，這反駁了上皮間質轉化是導致腫瘤轉移的主要分子事件這一說法。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514198

肝內膽管癌治療困境：探索轉移機制以求新突破

肝內膽管癌（iCCA）是一種惡性程度高、預后差的腫瘤，由于其臨床表現較晚且缺乏有效的非手術療法。手術切除是唯一可能治愈的方法。不幸的是，大多數患者在確診時已出現轉移，因而無法接受根治性手術。同時，手術切除的成功率受到高復發率的嚴重威脅，導致五年總生存率低于 10%。因此，迫切需要了解 iCCA 患者發生轉移的步驟，這或許有助于為該疾病找到新的治療策略。

EMT抑制對sgP19/kRAS模型iCCA體內進展和轉移的影響

接下來，研究人員研究了上皮間質轉化（EMT）在 sgP19/kRAS 模型進展和轉移中的作用。因此，研究人員對 sgP19/kRAS FVB/N 小鼠肝臟中的 iCCA 和 EMT 病變以及淋巴結或肺轉移灶進行了全面分析。

為了驗證結論，研究人員研究了通過抑制 TGFβ 通路或敲除 Zeb1 來抑制上皮間質轉化（EMT）是否能夠阻止 sgP19/kRAS 小鼠的轉移。

研究人員通過蛋白質印跡法和免疫組織化學法檢測 sgP19/kRAS/sgTgfbr1&2 和 sgP19/kRAS/sgGFP 模型中 Tgfbr1 和 Tgfbr2 的表達水平，結果表明 sgTgfbr1&2 能夠有效抑制腫瘤細胞中 TGFβR1 和 TGFβR2 的表達。此外，sgTgfbr1&2 能夠有效抑制 sgP19/kRAS 模型中 TGFβ 通路的激活，這通過 p-SMAD2/3 水平的下調得到了驗證。與 Zeb1 基因敲除的 sgP19/kRAS 模型的表型相似，抑制 TGFβ 通路顯著減少了 sgP19/kRAS/sgTgfbr1&2 小鼠中肉瘤樣腫瘤和 Vimentin（+）CK19（-）腫瘤病灶的面積，表明這些小鼠中上皮間質轉化（EMT）受到抑制。

SMAD7 屬于抑制性 SMAD 的一個亞類，是轉化生長因子β（TGFβ）信號通路的拮抗劑。因此，研究人員在具有 FVB/N 背景的 sgP19/kRAS 小鼠中過表達帶有 HA 標簽的 Smad7 以抑制 TGFβ 通路。研究人員發現，Smad7 的過表達成功抑制了 sgP19/kRAS 小鼠肝腫瘤中的上皮間質轉化（EMT），但并未影響腫瘤的形成或轉移。

總之，這些數據表明，在 sgP19/kRAS 混合型 iCCA 模型中，由 TGFβ/ZEB1 軸誘導的上皮間質轉化并不調控腫瘤的發展或遠處轉移。

在 sgP19/kRAS 誘導的 iCCA 小鼠模型中，ZEB1 的缺失抑制了上皮間質轉化，但并未延緩癌變或抑制轉移。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514198

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