Corey–Nicolaou大環內酯化反應

在上世紀70年代之前，還沒有通用有效的方法在溫和條件下將高度官能團化的羥基酸進行分子內關環得到中等或大環內酯。當產物大環內酯的環比較大時，分子內的關環產率一般非常低。除非底物的濃度很低(高度稀釋條件)，否則會發生分子間的酯化。1974年，E.J. Corey和K.C. Nicolaou報道了復雜的羥基酸底物在溫和條件下進行大環內酯化的反應。他們首先將一系列的ω-羥基酸轉化為相應的2-吡啶巰基酯，接著將其緩慢的加入到回流的二甲苯中關環得到產物。羥基酸通過形成2-吡啶巰基酯進行分子內酯化得到大環內酯的反應被稱為 Corey–Nicolaou大環內酯化反應 。

反應特點

一、反應在中性非質子條件下進行，含有對酸堿不穩定基團的底物在此反應條件下不受影響；二、底物制備 2 - 吡啶 巰基 酯 時，三苯基膦和 2,2'-吡啶二硫化物 要稍微過量；三、通常環化是在底物高度稀釋的回流的苯或甲苯中進行，盡量減少分子間酯化產物；四、酸、堿或副產物都不能催化此大環內酯化反應；五、此反應已經成功制備了7-18元大環內酯，但反應速度與環的大小和底物的官能團化程度有關。

此反應也有很多改進方法：一、利用高氯酸銀（或AgBF4）與 2-吡啶巰基酯 絡合，對其進行活化，可以明顯的縮短反應時間(Gerlach-Thalmann改進法)【 Helv. Chim. Acta 1974 , 57, 2661-2663】；二、Corey等人還發展了其他雜環的二硫化物用于此反應【 Tetrahedron Lett . 1976 , 17, 3409-3412 】。

形成的 2-吡啶巰基酯 當然也可以和其他醇進行反應進行分子間的酯化反應，此方法也是一種進行酯化的方法，特別是一些在常規條件下較難酯化的底物（如叔丁酯，酸堿不穩定的底物），可以考慮在溴化銅催化下，進行酯化【 J. Org. Chem. 1984 , 49, 1712-1716】。

反應機理

2-吡啶巰基酯 在加熱條件下進行分子內的質子轉移形成偶極中間體，羧基的親電性和羥基的親核性都得到了增強。

反應實例

【Chem.-- Eur. J.1999, 5, 599-617.】

【Tetrahedron Lett.2001, 42, 5299-5303】

【Tetrahedron: Asymmetry2001, 12, 1407-1409】

【J. Org. Chem.1996, 61, 8780-8785】

【J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1982, 1117–1121】

【Synlett2006, 3510–3512】

相關文獻

1. Corey, E. J.; Nicolaou, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5614–5616.

2. Nicolaou, K. C. Tetrahedron 1977, 33, 683–710. (Review).

3. Devlin, J. A.; Robins, D. J.; Sakdarat, S. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1982, 1117–1121.

4. Barbour, R. H.; Robins, D. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985, 2475–2478.

5. Barbour, R. H.; Robins, D. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1169–1172.

6. Andrus, M. B.; Shih, T.-L. J. Org. Chem. 1996, 61, 8780–8785.

7. Lu, S.-F.; O’yang, Q. Q.; Guo, Z.-W.; Yu, B.; Hui, Y.-Z. J. Org. Chem. 1997, 62,8400–8405.

8. Sasaki, T.; Inoue, M.; Hirama, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 5299–5303.

9. Zhu, X.-M.; He, L.-L.; Yang, G.-L.; Lei, M.; Chen, S.-S.; Yang, J.-S. Synlett 2006,3510–3512.

10. Cochrane, J. R.; Yoon, D. H.; McErlean, C. S. P.; Jolliffe, K. A. Beilstein J. Org.Chem. 2012, 8, 1344–1351.

參考資料

一、Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Corey–Nicolaou macrolactonization，page 178-179.

二、Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Corey-Nicolaou macrolactonization, page 108-109.