阻礙自噬流！山東大學(xué)齊魯醫(yī)院發(fā)文：新的、有前景的乳腺癌治療靶點(diǎn)

【導(dǎo)讀】TRIM38是一種E3泛素蛋白連接酶，之前被認(rèn)為在先天免疫和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，但其在乳腺癌調(diào)控中的角色尚不明確。

近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“TRIM38 Suppresses Breast Cancer Progression via Modulating SQSTM1 Ubiquitination and Autophagic Flux”，本研究闡明了 TRIM38 在乳腺癌進(jìn)展中的抑制作用。研究結(jié)果表明，與相鄰的非癌組織相比，乳腺癌組織中 TRIM38 的表達(dá)降低，其表達(dá)水平的降低與乳腺癌患者的不良臨床結(jié)局相關(guān)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均表明，TRIM38 抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。此外，還觀察到 TRIM38 蛋白水平與自噬流之間存在反向調(diào)節(jié)關(guān)系。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 TRIM38 是自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并為乳腺癌提供了新的、有前景的治療靶點(diǎn)。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512725

探究細(xì)胞信號通路與乳腺癌進(jìn)展機(jī)制

01

乳腺癌是全球女性中癌癥發(fā)病率的第二大原因。然而，導(dǎo)致其發(fā)生和發(fā)展的具體機(jī)制仍不清楚。據(jù)報(bào)道，一些重要的細(xì)胞信號通路，如泛素化和自噬等，參與了乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移過程。對這些通路中關(guān)鍵分子的深入研究有助于闡明乳腺癌進(jìn)展的機(jī)制，從而為潛在的治療靶點(diǎn)提供依據(jù)，并最終開發(fā)出有效的乳腺癌靶向治療藥物。

TRIM38介導(dǎo)的SQSTM1 K420泛素化通過阻塞其LIR結(jié)構(gòu)域阻礙自噬流

02

為了更深入地探究 TRIM38 通過泛素化 SQSTM1 調(diào)節(jié)自噬流的機(jī)制，研究人員進(jìn)行了挽救實(shí)驗(yàn)。蛋白質(zhì)印跡分析和自噬流測定結(jié)果一致表明，野生型 SQSTM1 能夠挽救 TRIM38 誘導(dǎo)的自噬流下調(diào)，而泛素化缺陷型突變體 SQSTM1 K420R 則不能。這些發(fā)現(xiàn)支持了關(guān)于 TRIM38 與 SQSTM1 相互作用導(dǎo)致 SQSTM1 功能受損的假設(shè)。鑒于 SQSTM1 在自噬中的已知作用，研究人員進(jìn)行了免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)以研究 SQSTM1 與 LC3 之間的相互作用。結(jié)果表明，TRIM38 降低了 HEK293T 細(xì)胞中 SQSTM1 與 LC3 的結(jié)合。相應(yīng)地，敲低 TRIM38 增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞中 SQSTM1 與 LC3 的內(nèi)源性相互作用。隨后的免疫熒光分析進(jìn)一步揭示，TRIM38 擾亂了 SQSTM1 與 LC3 的共定位。為了深入了解這種相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究人員采用分子對接技術(shù)構(gòu)建了在 K420 位點(diǎn)泛素化并帶有 K63 連接泛素鏈的 SQSTM1 的虛擬模型。該模型表明，連接在 K420 位點(diǎn)的 K63 泛素鏈可能會阻礙 LC3 的 LIR 結(jié)構(gòu)域（氨基酸 335 - 341），從而可能導(dǎo)致 SQSTM1 與 LC3 的分離。綜合來看，這些數(shù)據(jù)表明，由 TRIM38 引起的 SQSTM1 K420 泛素化通過阻礙其 LIR 結(jié)構(gòu)域的相互作用，從而破壞了 SQSTM1 與 LC3 的結(jié)合，進(jìn)而阻礙了自噬流。

TRIM38 對 SQSTM1 K420 的泛素化可能通過阻斷其 LIR 結(jié)構(gòu)域來阻礙自噬流

結(jié)論

03

總體而言，本研究結(jié)果表明，TRIM38 在乳腺癌進(jìn)展中發(fā)揮著腫瘤抑制因子的作用，并確立了其作為預(yù)后良好生物標(biāo)志物的潛力，與乳腺癌患者的長期生存相關(guān)。從機(jī)制上講，TRIM38 介導(dǎo) SQSTM1 的非降解性 K63 連接泛素化，這會降低其與 LC3 的結(jié)合，從而導(dǎo)致自噬流阻斷和營養(yǎng)物質(zhì)回收中斷。這些發(fā)現(xiàn)加深了研究人員對自噬調(diào)節(jié)的理解，并為開發(fā)特定的激動劑以調(diào)節(jié)癌癥中的這一過程奠定了基礎(chǔ)，這對癌癥治療具有重要意義。

參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512725

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