突破性研究！西湖大學曾安平團隊利用單一細菌基因成功治療多種線粒體疾病

線粒體疾病作為遺傳性代謝疾病，一直因遺傳異質性高、治療手段有限而困擾著醫學界。近日，西湖大學曾安平團隊在《Science Advances》上發表了一項突破性研究：成功利用單個細菌來源的脂酸蛋白連接酶，同時治療多種因脂酰化缺陷導致的線粒體疾病，實現了單一基因干預治療多種遺傳缺陷的目標。

研究背景：線粒體疾病的治療困境

LplA和LplJ挽救HEK293T細胞中的多種脂酰化缺陷

線粒體作為細胞的動力站，其功能異常會導致一系列威脅生命的疾病。脂酰化是一種重要的蛋白質翻譯后修飾，對多種代謝酶的活性至關重要。在人體中，這一過程依賴于三條核心路徑：LIPT2、LIAS和LIPT1基因的表達。

這些基因中任何一個發生突變，都會導致嚴重的代謝紊亂。傳統方法遵循“一個基因針對一種缺陷”的策略，面對多種突變類型，這種治療方案不僅成本高昂，而且難以推廣應用。

實驗設計：跨界治療的新思路

LplA和LplJ通過直接作用于人源脂酰化蛋白質的脂酰化而發揮功能

研究團隊創新性地利用了人類與細菌在脂酰化途徑上的進化差異。與人類不同，細菌擁有一種補救途徑，可以直接利用外源硫辛酸對靶蛋白進行脂酰化修飾。

研究人員將大腸桿菌來源的LplA或枯草芽孢桿菌來源的LplJ與線粒體靶向序列融合，成功將其導入人體細胞和小鼠模型。

實驗結果顯示，這些細菌來源的脂酸蛋白連接酶可以有效恢復因LIPT2、LIAS、LIPT1、MECR和FDX1基因缺陷導致的脂酰化功能異常。更為重要的是，研究人員證實LplA和LplJ是通過直接脂酰化人類脂酰依賴蛋白來發揮治療作用的，恢復了短路的TCA循環和氨基酸代謝。

LplA過表達雜合子（LplAOE/+）小鼠表現出正常的健康狀況

實驗驗證：從細胞到活體的全面驗證

LplA改善了純合子Lipt1敲除（Lipt1?/?）導致的胚胎致死

在人體細胞實驗成功后，研究團隊進一步在小鼠模型中驗證了這一策略的安全性和有效性。

研究人員構建了LplA基因敲入小鼠，這些小鼠表現出正常的健康狀況和增強的能量消耗。最令人振奮的是，通過交配策略表達LplA，成功挽救了本應致死的Lipt1?/?突變體，獲得了存活的后代。這些后代小鼠體重正常、能量消耗平衡、組織形態和生化指標均恢復正常。

轉錄組分析顯示，LplA表達幾乎完全逆轉了由LIPT1缺陷引起的基因表達異常，使整體轉錄譜接近野生型水平。

機制解析：LplA和LplJ能直接脂酰化人類的E2亞基和H蛋白

存活的Lipt1?/?LplAOE后代在表型上正常且健康

研究發現，LplA和LplJ能直接脂酰化人類的E2亞基和H蛋白，恢復PDH和OGDH的酶活性。代謝流分析表明，細菌脂酸連接酶重新激活了TCA循環，提高了檸檬酸、琥珀酸和蘋果酸等中間產物的標記率。

研究人員還構建了催化活性喪失的LplA突變體。實驗證實，該突變體完全喪失了恢復線粒體呼吸和蛋白脂酰化的能力，表明治療效果嚴格依賴于連接酶的催化活性。

臨床意義與未來展望

這項研究的突破性在于它打破了傳統基因治療“一個基因對應一種缺陷”的局限。通過利用人類與細菌代謝途徑的進化差異，實現了“單一基因干預治療多種遺傳缺陷”的目標。

隨著進一步的研究優化，這種方法有望為線粒體疾病患者提供全新的治療選擇，也為利用進化差異進行跨物種治療創新提供了概念驗證。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea8481

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