合成致死新進(jìn)展：新型抑制劑聯(lián)手PARP療法，針對耐藥難題

編者按：DNA修復(fù)通路是癌細(xì)胞賴以生存的重要生命線。針對癌細(xì)胞的兩條修復(fù)通路，科學(xué)家們正基于合成致死機(jī)制，通過開發(fā)新型Polθ抑制劑，與已有的PARP抑制劑聯(lián)手，嘗試堵死癌細(xì)胞的“逃生之路”。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進(jìn)癌癥等疾病疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

在生命過程中，我們體內(nèi)的細(xì)胞隨時可能面臨各種意外——無論是輻射等外界刺激，還是細(xì)胞復(fù)制時出錯，都會導(dǎo)致DNA損傷。一旦DNA損傷積累，就可能引起基因突變，影響正常細(xì)胞功能。

幸運(yùn)的是，細(xì)胞擁有一套精密的修復(fù)系統(tǒng)，能及時發(fā)現(xiàn)并修復(fù)受損的DNA，維持遺傳信息的完整與穩(wěn)定。其中，對于DNA雙鏈斷裂，同源重組（HR）修復(fù)是實現(xiàn)精確修復(fù)的關(guān)鍵方式。在BRCA1和BRCA2基因的幫助下，這一機(jī)制使用同源DNA模板，完成對受損雙鏈的修復(fù)。

不過，癌細(xì)胞顯然是個另類。在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等癌癥類型中，

BRCA1/2

這一弱點，恰好成為科學(xué)家對付癌癥的突破口。這類同源重組修復(fù)缺陷的癌細(xì)胞理論上應(yīng)該非常脆弱，尤其容易被那些能誘導(dǎo)DNA損傷或阻礙雙鏈修復(fù)的藥物攻擊。基于這一思路，PARP抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，并已成為治療這類癌癥的重要療法。

圖片來源：123RF

但現(xiàn)實往往比理想復(fù)雜。PARP抑制劑目前只對大約60%的患者有效，并且很多患者在治療后會出現(xiàn)耐藥問題。究其原因，狡猾的癌細(xì)胞還有另一條備用的修復(fù)通路。

這條通路的關(guān)鍵就是DNA聚合酶θ（Polθ）。Polθ是一種包含了聚合酶和解旋酶的融合蛋白。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Polθ可以引導(dǎo)一種名為非同源末端連接的低保真修復(fù)機(jī)制。與同源重組修復(fù)相比，這種修復(fù)方式的精確度較差、容易出錯，但至少可以修復(fù)DNA雙鏈斷裂，維持癌細(xì)胞的基本生存需求。

因此，Polθ與PARP抑制劑構(gòu)成了合成致死的關(guān)系——切斷一條修復(fù)通路，癌細(xì)胞還有備選方案；但如果通過兩種抑制劑同時阻斷兩條通路，癌細(xì)胞就將因無法應(yīng)對DNA損傷而走向死亡。

值得一提的是，Polθ還能賦予細(xì)胞對PARP抑制劑、電離輻射和其他DNA損傷劑的耐藥性。這種酶在大多數(shù)乳腺癌以及卵巢癌和胰腺癌中表達(dá)上調(diào)，其過表達(dá)與癌癥患者預(yù)后不良相關(guān)。

基于這些背景信息，近10年來，Polθ已經(jīng)被視作極具潛力的癌癥藥物靶點，目前已有數(shù)款針對Polθ聚合酶與解旋酶的抑制劑進(jìn)入臨床試驗階段，單藥使用或與PARP抑制劑聯(lián)合使用，用于DNA修復(fù)缺陷實體瘤的治療。如何進(jìn)一步提升此類分子的口服生物利用度、耐受性、藥理活性等指標(biāo)，成為Polθ抑制劑研發(fā)的重要方向。

圖片來源：123RF

在一項近期研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)了一款全新的Polθ聚合酶變構(gòu)抑制劑。

根據(jù)論文，這款小分子抑制劑高效且具有選擇性，在小鼠實驗中，口服生物利用度接近90%。該抑制劑及其活性代謝產(chǎn)物在血漿、肝微粒體和肝細(xì)胞中都有較長的半衰期。

BRCA1

BRCA2

如今，針對DNA修復(fù)缺陷的靶向療法正在不斷進(jìn)化。未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的驗證，期待這類藥物將開啟合成致死療法的新篇章，讓更多患者受益于這種“雙重打擊”的精準(zhǔn)抗癌策略。

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