陸軍軍醫(yī)大學(xué)吳玉章團(tuán)隊(duì)合作取得新進(jìn)展

脂肪組織中的慢性炎癥被廣泛認(rèn)為是肥胖癥與一系列相關(guān)慢性疾病（包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病）之間的關(guān)鍵聯(lián)系。在這一致病過程中，脂肪細(xì)胞與脂肪駐留免疫細(xì)胞之間失調(diào)的相互作用起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用；然而，控制這種異常相互作用的潛在機(jī)制在很大程度上仍然未知。

2025年12月3日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)吳玉章團(tuán)隊(duì)合作在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“Adipocytes orchestrate obesity-related chronic inflammation through β2-microglobulin”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)肥胖過程中增厚脂肪細(xì)胞中β2-微球蛋白表達(dá)上調(diào)，不僅以細(xì)胞接觸依賴的方式介導(dǎo)了脂肪駐留CD8+T細(xì)胞的活化，而且促進(jìn)了鐵超載和脂肪細(xì)胞的鐵凋亡，從而促進(jìn)了脂肪組織巨噬細(xì)胞的M1極化。相反，在脂肪細(xì)胞中特異性消融β2-微球蛋白可有效抑制脂肪駐留CD8+T細(xì)胞的激活和積累，抑制脂肪細(xì)胞鐵下沉和M1極化，最終預(yù)防高脂飲食引起的肥胖及其相關(guān)炎癥和代謝紊亂。

腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的脂肪靶向β2微球蛋白的敲低已被證明可以治療性地緩解高脂肪飲食引起的肥胖，以及相關(guān)的慢性炎癥和代謝紊亂。此外，對(duì)人類脂肪轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析顯示，脂肪β2-微球蛋白與肥胖之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性。更重要的是，β2-微球蛋白在肥胖患者分離的脂肪細(xì)胞中顯著上調(diào)。因此，該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了脂肪細(xì)胞通過β2微球蛋白依賴機(jī)制在肥胖相關(guān)的慢性炎癥和代謝紊亂中的關(guān)鍵作用。

肥胖是一種慢性代謝性疾病，其特征是體內(nèi)脂肪堆積過多和/或脂肪組織分布異常。它已成為全球主要的公共衛(wèi)生問題，并作為許多慢性疾病的共同病理生理基礎(chǔ)。據(jù)估計(jì)，全球成年人中超重的患病率接近50%，肥胖近年來已成為全球公共衛(wèi)生的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。令人擔(dān)憂的是，高身體質(zhì)量指數(shù)（BMI,≥25）越來越被認(rèn)為是一系列非傳染性疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，包括代謝性疾病(例如，2型糖尿病；與代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病（MAFLD）、心血管疾病（如高血壓、冠心病和中風(fēng)）、呼吸系統(tǒng)疾病（如哮喘和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）、惡性腫瘤（如乳腺癌和結(jié)直腸癌）和精神健康障礙（如抑郁和焦慮）。脂肪組織的慢性炎癥是一種起源于脂肪組織的持續(xù)性、低度、全身性炎癥，其特征是過度的脂質(zhì)積累。它可累及肝臟、骨骼肌、胰島、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多器官，在肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。因此，闡明驅(qū)動(dòng)慢性脂肪組織炎癥的潛在啟動(dòng)機(jī)制，對(duì)于有效預(yù)防和管理與肥胖相關(guān)的代謝綜合征至關(guān)重要。然而，目前對(duì)這些炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制的理解仍然不足。

脂肪組織的組成是復(fù)雜的，三分之一是成熟的脂肪細(xì)胞，其余成分包括前脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，統(tǒng)稱為基質(zhì)血管部分（SVF）。存在于脂肪組織中的免疫細(xì)胞在肥胖相關(guān)炎癥和代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。早期對(duì)脂肪組織駐留免疫細(xì)胞的研究已經(jīng)確定脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATMs）是炎癥反應(yīng)的中心介質(zhì)。ATMs是脂肪組織中最豐富的免疫細(xì)胞，在肥胖病理?xiàng)l件下受到動(dòng)態(tài)調(diào)控：如CC基序配體-2/趨化因子受體2型趨化因子軸介導(dǎo)循環(huán)單核細(xì)胞向肥胖脂肪組織的浸潤(rùn)。這些浸潤(rùn)性單核細(xì)胞是ATMs的重要細(xì)胞來源，它們與ATMs的大量增殖一起導(dǎo)致ATMs積累的大量增加。同時(shí)，ATMs經(jīng)歷從抗炎M2狀態(tài)到促炎M1表型的表型轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致肥胖相關(guān)的慢性炎癥和代謝紊亂。M1巨噬細(xì)胞可以分泌高水平的促炎細(xì)胞因子，包括干擾素γ (IFNγ)和白細(xì)胞介素-1β (IL-1β)，從而加劇脂肪組織炎癥，并通過循環(huán)促進(jìn)全身低度炎癥，最終導(dǎo)致代謝功能障礙。盡管越來越多的人認(rèn)識(shí)到ATMs在肥胖誘導(dǎo)的代謝并發(fā)癥中的關(guān)鍵作用，但對(duì)肥胖條件下ATMs炎癥激活的機(jī)制的理解仍然不完整和不清楚。

肥厚脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)慢性脂肪炎癥和與肥胖相關(guān)的代謝紊亂的機(jī)制示意圖（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

近年來，脂肪駐留T細(xì)胞在調(diào)節(jié)與肥胖相關(guān)的脂肪組織慢性炎癥中的作用越來越得到證實(shí)，為這一研究領(lǐng)域提供了新的見解。例如，CD8+T細(xì)胞是肥胖開始時(shí)脂肪組織中最早激活的免疫細(xì)胞之一，在肥胖相關(guān)炎癥反應(yīng)的早期階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。一方面，它們分泌促炎細(xì)胞因子，不僅促進(jìn)ATMs向脂肪組織募集，而且誘導(dǎo)ATMs向M1型極化；另一方面，它們可以直接參與炎癥信號(hào)的放大，共同將它們定位為肥胖相關(guān)慢性炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。盡管脂肪駐留免疫細(xì)胞在肥胖相關(guān)慢性炎癥和代謝紊亂中的核心作用已被明確證實(shí)，但在肥胖條件下驅(qū)動(dòng)這些免疫細(xì)胞表型重塑和炎癥激活的分子機(jī)制仍未完全闡明。

脂肪細(xì)胞不僅負(fù)責(zé)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的儲(chǔ)存和供應(yīng)，而且在調(diào)節(jié)全身能量平衡方面起著至關(guān)重要的作用。肥厚性脂肪細(xì)胞被認(rèn)為與肥胖相關(guān)的慢性炎癥和代謝紊亂密切相關(guān)。在肥胖中，肥厚性脂肪細(xì)胞經(jīng)歷缺氧應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或多種代謝途徑失調(diào)，如磷酸肌酸/肌酸和谷氨酰胺代謝，主要通過與脂肪常駐免疫細(xì)胞的相互作用促進(jìn)肥胖相關(guān)慢性炎癥的發(fā)展。然而，肥厚脂肪細(xì)胞在脂肪駐留免疫細(xì)胞炎癥激活中的確切作用和機(jī)制仍不完全清楚。

該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)以前未被認(rèn)識(shí)到的脂肪細(xì)胞在脂肪駐扎免疫細(xì)胞的炎癥激活中的作用，以促進(jìn)肥胖相關(guān)的慢性炎癥和代謝紊亂，這是通過β2微球蛋白（B2M）依賴機(jī)制介導(dǎo)的，涉及主要組織相容性復(fù)合體I類（MHC-I）抗原呈遞和鐵運(yùn)輸。研究人員相信這些發(fā)現(xiàn)不僅顯著推進(jìn)了對(duì)由脂肪細(xì)胞失調(diào)驅(qū)動(dòng)的慢性脂肪炎癥的理解，而且為控制肥胖及其代謝并發(fā)癥提供了潛在的新治療靶點(diǎn)。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02486-3