Science?|?顛覆傳統(tǒng)？新型疫苗對(duì)多種病原體廣譜持久防護(hù)，劉善慮/姜世勃/朱軒深度點(diǎn)評(píng)

呼吸道病原體，尤其是新發(fā)和再發(fā)的病毒及細(xì)菌感染，對(duì)全球公共衛(wèi)生和經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定構(gòu)成重大威脅。傳統(tǒng)疫苗主要針對(duì)特定病原體，雖能有效防護(hù)已知毒株，但在面對(duì)微生物突變、抗原漂移及未知病原體時(shí)，其效力往往受限。因此，開發(fā)一種能夠廣譜防護(hù)多種空氣傳播病原體的臨床可及疫苗，已成為提加強(qiáng)全球衛(wèi)生安全的迫切需求。

近日，斯坦福大學(xué)一項(xiàng)研究提出了全新解決方案：通過鼻內(nèi)黏膜免疫誘導(dǎo)“整合器官免疫”，實(shí)現(xiàn)了同時(shí)對(duì)多種呼吸道病原體的廣譜持久防護(hù)。

之前的流行病學(xué)顯示，卡介苗等活疫苗可提供非特異性保護(hù)，部分歸因于表觀遺傳重編程增強(qiáng)了先天免疫。最新研究發(fā)現(xiàn)，這種保護(hù)依賴于疫苗誘導(dǎo)的抗原特異性T細(xì)胞協(xié)同作用，通過影響肺泡巨噬細(xì)胞等構(gòu)建“整合器官免疫”。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)提出黏膜免疫新策略：通過TLR配體聯(lián)合抗原，利用適應(yīng)性免疫與先天免疫的相互作用，刺激整合器官免疫，實(shí)現(xiàn)對(duì)多種病原體的廣譜防護(hù)。

疫苗設(shè)計(jì)：TLR4/7/8激動(dòng)劑聯(lián)合抗原

研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了一種鼻內(nèi)聯(lián)合疫苗，包含TLR4激動(dòng)劑GLA和TLR7/8激動(dòng)劑3M-052-LS，并搭配模式抗原卵清蛋白（OVA）。這一設(shè)計(jì)旨在提供明確的抗原刺激和廣泛的先天免疫激活。小鼠接受四次鼻內(nèi)免疫后，研究團(tuán)隊(duì)在不同時(shí)間點(diǎn)評(píng)估其對(duì)多種呼吸道病原體的抵抗力。

廣譜保護(hù)：同時(shí)抵御病毒、細(xì)菌和過敏

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在疫苗接種后21天、42天甚至3個(gè)月，接種小鼠在SARS-CoV-2攻毒后體重減輕幅度明顯低于未接種對(duì)照組。免疫組化、空斑實(shí)驗(yàn)和qPCR分析證實(shí)，接種小鼠肺部的SARS-CoV-2病毒載量和亞基因組RNA水平顯著降低。肺部組織學(xué)分析顯示，接種動(dòng)物在感染后炎癥反應(yīng)和肺泡損傷明顯減輕。進(jìn)一步研究表明，這種疫苗還能提供對(duì)SARS-CoV MA15和SCH014 MA15感染的交叉保護(hù)。

令人驚喜的是，這種保護(hù)作用并不局限于病毒。接種小鼠對(duì)金黃色葡萄球菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的感染也表現(xiàn)出持久保護(hù)，肺部細(xì)菌載量在接種后至少3個(gè)月內(nèi)持續(xù)降低。即使通過靜脈途徑感染金黃色葡萄球菌，鼻內(nèi)接種的小鼠仍表現(xiàn)出較低的腎臟細(xì)菌負(fù)荷和減輕的體重下降。

更值得關(guān)注的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種接種策略能夠抑制塵螨誘導(dǎo)的哮喘。接種小鼠表現(xiàn)為嗜酸性粒細(xì)胞和2型先天淋巴細(xì)胞浸潤減少，表達(dá)IL4、IL5和IL13的Th2細(xì)胞降低，血清IgE水平下降，PAS染色證實(shí)黏液過度分泌現(xiàn)象明顯減輕。

免疫機(jī)制：T細(xì)胞與肺泡巨噬細(xì)胞的協(xié)同作用

為闡明持久的非特異性保護(hù)的細(xì)胞機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)接種后的先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答進(jìn)行了深入表征。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，黏膜疫苗接種在肺部產(chǎn)生了高頻率的長壽命疫苗特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞，其中大量為組織駐留記憶T細(xì)胞，這類細(xì)胞對(duì)呼吸道病原體防護(hù)極為有效。

單細(xì)胞RNA測(cè)序和單細(xì)胞ATAC測(cè)序分析顯示，疫苗接種誘導(dǎo)了持久的表觀遺傳重塑，特別是在肺泡巨噬細(xì)胞中。抗原呈遞相關(guān)基因、干擾素刺激基因的染色質(zhì)可及性在接種后至少3個(gè)月仍保持開放狀態(tài)，這是“訓(xùn)練免疫”的典型特征。

關(guān)鍵分子：RANKL信號(hào)通路的作用

研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞來源的RANKL在這一過程中起關(guān)鍵作用。疫苗接種期間持續(xù)阻斷RANKL，會(huì)消除疫苗對(duì)SARS-CoV-2和金黃色葡萄球菌的保護(hù)作用。而阻斷IFN-γ、CD40L或TNF-α信號(hào)通路則不影響疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)，表明這是一種不同于卡介苗的全新機(jī)制。

空間免疫：加速形成三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)

通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和多重空間蛋白成像技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)接種小鼠在感染后能快速形成三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)：類似于淋巴結(jié)的T細(xì)胞區(qū)和B細(xì)胞區(qū)，這些結(jié)構(gòu)主要分布在氣道周圍，促進(jìn)抗原特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞的快速應(yīng)答。同時(shí)，接種小鼠支氣管肺泡灌洗液中促炎細(xì)胞因子水平顯著降低，表明疫苗不僅能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，還能限制過度炎癥反應(yīng)。

總之，本研究報(bào)道了一種鼻內(nèi)黏膜疫苗策略，通過TLR4/7/8激動(dòng)劑聯(lián)合OVA抗原，誘導(dǎo)組織駐留記憶T細(xì)胞以RANKL信號(hào)通路重編程肺泡巨噬細(xì)胞，建立持久“整合器官免疫”，實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒、細(xì)菌及過敏性哮喘的廣譜防護(hù)。其突破在于保護(hù)不依賴抗原特異性，而是通過訓(xùn)練先天免疫建立組織層面的免疫印記。該策略可在新發(fā)呼吸道病原體出現(xiàn)時(shí)提供快速廣譜防護(hù)，填補(bǔ)毒株匹配疫苗問世前的空窗期，為通用疫苗研發(fā)開辟新路徑。

參考文獻(xiàn)：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea1260

專家點(diǎn)評(píng)

劉善慮，教授

俄亥俄州立大學(xué)病毒學(xué)教授

美國病毒學(xué)會(huì)主席

開發(fā)針對(duì)呼吸道病原體的通用疫苗是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。近期發(fā)表于《Science》的研究報(bào)道了一種經(jīng)鼻給藥的“通用疫苗”，在小鼠中可對(duì)多種呼吸道病毒和細(xì)菌提供了廣譜保護(hù)，消息令人振奮。該研究的一大優(yōu)勢(shì)在于有意識(shí)地同時(shí)激活先天免疫和適應(yīng)性免疫，從而建立一種持續(xù)、預(yù)激活的黏膜免疫狀態(tài)。作者提出的“雙重屏障”模型，即增強(qiáng)的上皮屏障與快速的免疫激活相結(jié)合，為廣譜呼吸道防護(hù)提供了一個(gè)有說服力的理論框架。此外，研究還觀察到過敏性炎癥受到抑制，進(jìn)一步凸顯了“訓(xùn)練性先天免疫”作為一種多功能預(yù)防策略的潛力。

然而，該策略仍面臨若干重要挑戰(zhàn)。維持先天免疫系統(tǒng)處于半激活狀態(tài)的持久性和安全性必須得到謹(jǐn)慎評(píng)估，尤其是與慢性炎癥或免疫病理相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。從小鼠模型向人類應(yīng)用的轉(zhuǎn)化并非易事，特別是在經(jīng)鼻遞送和下呼吸道靶向方面。四劑接種方案也可能限制其大規(guī)模推廣的可行性。此外，在受控小鼠模型中觀察到的廣譜保護(hù)效果，未必能夠完全預(yù)測(cè)其在人類中對(duì)多種病原體的真實(shí)防護(hù)能力。總體而言，這項(xiàng)研究具有創(chuàng)新性，但仍需通過嚴(yán)格的臨床驗(yàn)證來評(píng)估其可行性。

姜世勃，教授

復(fù)旦大學(xué)上海市重大傳染病和生物安全研究院首席科學(xué)家

新發(fā)突發(fā)與重大傳染病防控國家科技重大專項(xiàng)副總師

傳統(tǒng)疫苗多針對(duì)單一病原體，依賴適應(yīng)性免疫系統(tǒng)進(jìn)行精準(zhǔn)識(shí)別，研發(fā)周期長、針對(duì)性強(qiáng)，難以應(yīng)對(duì)突發(fā)病毒快速傳播、頻繁變異的特點(diǎn)，在緊急防控中往往陷入“被動(dòng)追趕”的困境。而這款鼻噴通用疫苗的廣譜防護(hù)特性，恰好破解了緊急防控中“未知病原體難應(yīng)對(duì)”的核心痛點(diǎn)，無需針對(duì)特定病毒單獨(dú)研發(fā)，可快速投入使用，為防控爭取寶貴時(shí)間。

與此同時(shí)，鼻噴給藥方式自帶應(yīng)急優(yōu)勢(shì)，無需注射、操作便捷，可實(shí)現(xiàn)快速大規(guī)模推廣，尤其適合老人、兒童等易感人群，能在短時(shí)間內(nèi)幫助構(gòu)建群體免疫屏障。結(jié)合過往防控經(jīng)驗(yàn)來看，2023年3月全球在研的382個(gè)新冠疫苗中，183個(gè)進(jìn)入臨床、53個(gè)獲批上市或緊急使用，這些疫苗雖無法預(yù)防感染傳播，卻有效降低了重癥率和病死率；另有多篇文獻(xiàn)證實(shí)，接種流感疫苗也能對(duì)新冠病毒感染者產(chǎn)生交叉保護(hù)作用，減輕病情嚴(yán)重程度，這也從側(cè)面印證了“激活免疫系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)廣譜防護(hù)”的可行性，而鼻噴通用疫苗的防護(hù)范圍更廣泛、使用更便捷，應(yīng)急價(jià)值更為突出。

但需清醒認(rèn)識(shí)到，該疫苗仍存在潛在風(fēng)險(xiǎn)——其讓免疫系統(tǒng)比較長期處于高度警戒狀態(tài)的作用原理，可能打破人體免疫平衡，引發(fā)自身免疫病等副作用。2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者的核心貢獻(xiàn)正是描繪了免疫系統(tǒng)的“平衡之道”，揭示了免疫系統(tǒng)不“攻擊自己”的關(guān)鍵奧秘。因此筆者認(rèn)為，這款鼻噴通用疫苗更適用于高致病性新發(fā)突發(fā)呼吸道病毒感染的緊急防控，而非常規(guī)季節(jié)性預(yù)防。

我們團(tuán)隊(duì)目前正推進(jìn)“通用呼吸道病毒鼻噴疫苗”研發(fā)，將其作為國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備，應(yīng)對(duì)未來可能暴發(fā)的疫情。將來一旦有新的高致病性呼吸道病毒流行，可快速將該鼻噴疫苗與口罩分發(fā)給民眾自行使用，預(yù)計(jì)十天內(nèi)即可啟動(dòng)全民自體免疫，即便無法完全阻斷病毒傳播，也有望有效降低重癥率和病死率，挽救大量生命，為全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件防控提供中國方案。

朱軒，教授

香港大學(xué)微生物系

這項(xiàng)由斯坦福大學(xué)Bali Pulendran團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《Science》的研究重塑了疫苗學(xué)的邏輯。其核心創(chuàng)新在于通過TLR激動(dòng)劑與抗原聯(lián)合遞送，持續(xù)調(diào)動(dòng)先天免疫和適應(yīng)性免疫，用適應(yīng)性免疫對(duì)天然免疫進(jìn)行表觀遺傳重編程。T細(xì)胞經(jīng)RANKL軸對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞進(jìn)行訓(xùn)練，使其獲得持久廣譜防御能力，不僅對(duì)新冠病毒、流感、細(xì)菌有效，還能抑制過敏性哮喘，標(biāo)志著疫苗范式向局部黏膜封鎖與組織免疫重塑轉(zhuǎn)變。

然而，從實(shí)驗(yàn)室走向應(yīng)用仍面臨一定挑戰(zhàn)。目前該策略僅在小鼠中驗(yàn)證，人類和小鼠上呼吸道區(qū)別較大，同時(shí)人體呼吸道免疫微環(huán)境更為復(fù)雜，尤其是經(jīng)歷復(fù)雜病原體暴露史的成年人，其預(yù)存免疫可能對(duì)疫苗效果產(chǎn)生未知干擾，臨床安全性與有效性仍需嚴(yán)格驗(yàn)證；長期保護(hù)時(shí)長及潛在免疫耐受風(fēng)險(xiǎn)有待評(píng)估。此外，此策略對(duì)長者及免疫力低下人群的適用性尚不明。總體而言，這項(xiàng)研究證明了我們可以通過免疫干預(yù)將肺部轉(zhuǎn)化為具有主動(dòng)學(xué)習(xí)和記憶能力的免疫堡壘，為人類最終實(shí)現(xiàn)一苗防多病、從容應(yīng)對(duì)未知病原體威脅，點(diǎn)亮了一盞關(guān)鍵的航燈。

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