別再只看年齡了！讓PD-1抗癌效果大打折扣的，不是你的出生年份，而是你的“免疫年齡”：專家揭秘三大“抗癌神藥”失靈機制與破解之道

一個殘酷的現實是，癌癥的魔爪似乎更偏愛上了年紀的人。隨著我們社會老齡化進程加速，越來越多老年朋友需要面對腫瘤治療的選擇題。

近十年來，免疫檢查點抑制劑（簡稱ICIs，最具代表性的就是PD-1/PD-L1抑制劑）無疑是腫瘤治療領域最耀眼的“明星”。它不再直接殺死癌細胞，而是喚醒人體自身的免疫部隊（T細胞）去作戰，創造了許多長期生存的奇跡，讓不少晚期腫瘤患者看到了希望。

然而，當我們把目光投向老年患者群體時，一個令人困惑的現象出現了：雖然有研究顯示PD-1這類藥物對老年患者同樣有效，但整體來看，“抗癌神藥”的療效似乎在歲月的侵蝕下打了折扣。

這是為什么？難道年齡大就注定與免疫治療的紅利無緣嗎？

日本京都大學的著名免疫學家，PD-1的發現者本庶佑教授（Honjo T.）的團隊，近期在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上發表了一篇重磅評論，為我們揭示了隱藏在年齡背后的**“免疫衰老”機制。他們不僅找到了免疫部隊“變老”的證據，還指出了一個令人興奮的破解之道——一種被稱為“精胺”（Spermidine）**的內源性多胺物質，也許能讓PD-1重新“開足馬力” 。

一、免疫部隊“變老”：抗癌T細胞遭遇的三大“致命傷”

免疫治療的核心是CD8+ T細胞（被稱為“細胞毒性T淋巴細胞”或“殺傷性T細胞”），它們是免疫系統中最精銳的“特種兵”，負責識別并清除腫瘤細胞。不幸的是，隨著年齡增長，這些特種兵的戰斗力會逐漸下降，這個過程我們稱之為**“免疫衰老”（Immunosenescence）** 。

本庶團隊的研究，特別是基于老年小鼠模型的實驗發現，T細胞的衰老導致了PD-1抑制劑效果減弱。他們總結了導致T細胞戰斗力下降的三大關鍵機制：

第一道傷：T細胞的“警報閾值”被調高了（“懶得動”機制）

想象一下，T細胞是一個高度敏感的**“警報系統”**。只有當它接收到足夠強的信號（腫瘤抗原刺激）時，才會啟動戰斗模式。

PD-1的作用，恰恰是像一個“剎車片”，在正常情況下防止T細胞過度激活導致自身免疫疾病 。PD-1抑制劑，就是移除了這個“剎車片”，降低了T細胞的激活閾值，讓那些原本被腫瘤微環境抑制的、低親和力的“潛伏”T細胞也能被激活，參與抗癌 。

然而，老年T細胞本身就攜帶了一個“隱形障礙”：它們的T細胞受體（TCR）激活閾值天生就比年輕T細胞要高 。研究表明，這與老年T細胞表面CD45蛋白表達量升高有關。

機制揭秘：這種高表達的CD45蛋白，相當于在T細胞的啟動器上設置了一個更高的安全鎖。PD-1抑制劑雖然松開了“剎車片”，但T細胞的啟動鎖已經默認被調高了。結果是，老年T細胞難以被有效“點火”啟動，無法高效地產生最初期的抗腫瘤“預備役”細胞（P4細胞），導致抗腫瘤反應受損 。

? 第二道傷：T細胞的“能量工廠”壞了（線粒體功能障礙）

T細胞一旦被激活，需要迅速分裂增殖，并且執行殺傷功能，這需要巨大的能量。T細胞的能量來源和代謝方式會隨其功能狀態而變化 。

年輕的T細胞：代謝靈活，它們就像一支高效的特種部隊，在增殖期會增加糖酵解，快速提供細胞分裂所需的“建筑材料”；在成為“記憶細胞”后，則會更多依賴線粒體的氧化磷酸化（OXPHOS）和**脂肪酸氧化（FAO）**來維持長期的生存和功能 。

老年T細胞：研究發現，老年CD8+ T細胞的線粒體功能明顯下降，尤其是脂肪酸氧化（FAO）的能力受損。FAO是維持T細胞長效功能和“記憶”的關鍵。能量工廠出問題，特種兵就無法進行長期作戰，其在腫瘤微環境中的持久性和擴增能力自然也就大打折扣 。

第三道傷：T細胞的“垃圾清理”系統崩塌了（蛋白穩態失衡）

細胞的正常運轉，依賴于蛋白質的合成、折疊、運輸和降解，這被稱為**“蛋白穩態”（Proteostasis）** 。可以把細胞想象成一個城市，蛋白穩態就是維持城市正常運轉的物流和環衛系統。

隨著年齡增長，T細胞內的“環衛系統”——**自噬（Autophagy）**功能減退 。自噬是細胞自我清理和回收受損細胞器、錯誤折疊蛋白質的機制。自噬功能障礙會導致：

“垃圾”堆積：錯誤折疊的蛋白質和受損的線粒體無法被及時清理 。

內質網（ER）壓力：蛋白質需要在內質網中正確折疊，垃圾的堆積會加劇內質網的壓力（ER stress），引發細胞功能紊亂 。

T細胞的效應活動依賴于正確的蛋白質合成和加工，因此這種蛋白穩態的崩潰，被認為是導致T細胞功能障礙的又一重要因素 。

二、破解之道：精胺（Spermidine）——T細胞的“回春藥”？

面對這三大致命傷，如何才能修復老年T細胞，讓PD-1抑制劑重新發揮強大的抗癌作用呢？

研究人員將目光投向了一種被認為與抗衰老密切相關的內源性多胺物質：精胺（Spermidine，簡稱SPD）。精胺天然存在于人體和許多食物中，但隨著年齡增長，其水平會顯著下降 。

本庶團隊的研究發現，精胺幾乎完美地擊中了T細胞衰老的三大核心機制：

1. 修復能量工廠：激活線粒體，增強長期戰力

精胺被發現是線粒體功能的關鍵調節因子 。實驗顯示，精胺可以直接結合并激活線粒體三功能蛋白（MTP）復合體，從而修復受損的脂肪酸氧化（FAO）通路。

2. 重啟“環衛系統”：促進自噬，清理細胞垃圾

精胺的另一個廣為人知的作用是促進自噬，也就是T細胞的“垃圾清理”功能 。精胺能通過支持蛋白質翻譯和抑制某些酶（如EP300）的活性，有效增強自噬 。

值得注意的是，精胺激活線粒體和促進自噬所需的劑量和時間是不同的。激活線粒體只需要納摩爾（nM）級的極低濃度和短短一小時；而誘導自噬則需要微摩爾（μM）級的更高濃度和更長時間。這表明精胺是通過多條、依賴于劑量和時間的路徑，來調節免疫衰老 。

3. 潛在作用：緩解內質網壓力

通過化學蛋白質組學分析，研究人員發現精胺的類似物（“Spermimic”）結合的蛋白中，不僅有大量線粒體蛋白，還富集了內質網（ER）相關蛋白。這暗示了精胺可能通過調節ER應激通路，進一步減輕老年T細胞的壓力和功能障礙 。

三、從實驗室到病房：我們該怎么辦？

在人類臨床中，關于**“年齡”與PD-1療效的關系，目前的研究結果是不一致的** 。一些針對特定癌癥的薈萃分析甚至發現，年輕患者和老年患者之間并沒有顯著差異 。

為什么會有這種差異？

未來的方向：識別“免疫衰老狀態”

真正的挑戰和機會，在于找到可靠的**“免疫年齡”生物標志物** 。我們不應該問“你多大了？”，而應該問**“你的免疫系統，處于哪個年齡？”**。

未來，醫生或許可以通過血液檢測等手段，識別出那些擁有**“年齡相關”免疫微環境的患者——他們T細胞激活閾值高、精胺水平低、線粒體功能受損。對于這類患者，根據小鼠模型的成功經驗，補充精胺或其類似物（如Spermimic），可能作為一種輔助治療手段，與PD-1抑制劑“搭檔”**出擊，重振免疫大軍，從而帶來更好的臨床收益 。

免疫衰老是影響PD-1抑制劑療效的關鍵宿主因素 。它通過提高T細胞激活閾值、損害線粒體功能和破壞蛋白穩態這三大機制，削弱了我們自身免疫部隊的戰斗力 。

從“一刀切”地看年齡，到“精準”地評估患者的“免疫狀態”，是免疫治療領域正在努力跨越的鴻溝 。我們期待這些來自實驗室的前沿研究，能早日為腫瘤患者，特別是老年患者，帶來更有效、更精準的治療方案！

參考資料：Yaguchi T, Chamoto K, Honjo T. Age-related immune states and PD-1 blockade: mechanisms and strategies for the elderly. J Immunother Cancer. 2025 Dec 1;13(12):e013783. doi: 10.1136/jitc-2025-013783. PMID: 41330616.

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