告別節食反彈！這款新藥讓身體自動“燒脂肪”！Simon M.Luckman團隊揭示脂肪酸氧化減重機制

肥胖已成為全球性的重大公共衛生問題，現有藥物治療仍存在局限。催乳素釋放肽（PrRP）及其同源受體G蛋白偶聯受體（GPR）10，在嚙齒類動物和人類體內對體重的生理調節具有重要作用。

基于此，2025年12月2日，英國曼徹斯特大學生物Simon M. Luckman研究團隊在Cell Metabolism雜志發表了“Analog of prolactin-releasing peptide reduces body weight primarily through sustained fatty acid oxidation rather than hypophagia”揭示了催乳素釋放肽類似物主要通過持續促進脂肪酸氧化而非減少攝食來降低體重。

本文介紹了一種新型修飾肽NN501，它能同時激活GPR10和NPFFR2兩種受體。在動物實驗中給予NN501可有效減重，效果與GLP-1受體激動劑相當，但副作用更少，不僅未引起明顯厭惡反應，對進食量的影響也很小。更值得注意的是，停藥后NN501組小鼠體重回升更慢且沒有出現常見的“反彈性暴食”。其減重機制主要不是靠抑制食欲，而是通過提高能量消耗和持續促進脂肪酸氧化。這些發現表明，NN501通過一條不同于GLP-1的新通路實現減重，有望成為治療肥胖的潛在新策略。

圖一 在飲食誘導肥胖小鼠中，長期給予不同劑量的NN501和NN2220可通過不同機制實現體重減輕

作者發現，一種新型肽類藥物 NN501（靶向GPR10和NPFFR2受體）在飲食誘導肥胖小鼠中連續皮下注射28天后，可實現劑量依賴性減重（最高達23%），而對進食量僅有輕微影響。這與GLP-1類藥物（如NN2220）主要通過強力抑制食欲來減重的機制明顯不同。

更關鍵的是，停藥后NN501組體重回升更慢，高劑量組甚至28天后仍未回到治療前水平且未出現攝食反彈；而NN2220停藥后小鼠迅速恢復體重，并伴隨明顯的暴食行為。

NN501的減重效果主要源于持續提升能量消耗和促進脂肪氧化：其顯著降低呼吸交換比（RER），表明機體更多燃燒脂肪而非碳水化合物，這一效應在夜間（小鼠活躍進食期）尤為持久。

值得注意的是，雖然天然PrRP在腦內給藥時可通過GPR10強烈抑制食欲，但外周給予NN501對攝食影響微弱，提示其作用通路或靶點分布存在差異。總體而言，NN501通過“多耗能、少節食”的溫和方式實現持久減重，可能成為GLP-1療法之外一種更平穩、耐受性更好的肥胖治療新選擇。

圖二 NN501對體重的慢性作用是通過增加脂肪利用實現的

在另一項實驗中，研究人員通過“配對喂養”設計（即讓對照組小鼠吃和NN501治療組一樣少的食物）發現：雖然兩組小鼠在前5天體重下降程度相似，但之后配對喂養組很快開始反彈，而NN501組體重繼續下降：說明NN501的減重效果不只靠少吃，更關鍵的是增加能量消耗。

類似地，另一種棕櫚酰化PrRP類似物 palm11-PrRP31 雖幾乎不影響進食，但每次注射后都能迅速提升能量消耗，并持續降低呼吸交換比（RER），表明身體在更多燃燒脂肪。

為了直接驗證這一點，研究者用脂肪酸氧化抑制劑依托莫西阻斷脂肪代謝。結果發現：原本能減重7%的NN501，在聯合依托莫西后完全失效。體重不再下降，能量消耗和脂肪氧化也恢復到基線水平。這強有力地證明：NN501主要通過促進脂肪燃燒來減重。

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進一步分析外周組織發現，NN50治療后，白色脂肪中與甘油三酯合成相關的基因（如Dgat）表達下調，而與產熱和肌酸循環相關的基因（如 Ucp1、Ckb）有上升趨勢，提示可能發生白色脂肪褐變或無效能量循環增強，類似于寒冷刺激下的代謝適應。

有趣的是，由于NN501的作用機制（促耗能、輕抑食）與GLP-1類藥物（強抑食為主）不同，兩者聯用可能互補。實驗顯示：單獨使用亞效劑量的NN501或GLP-1類似物NN2220，減重效果有限且停藥后迅速反彈；但聯合使用時，體重多降了約12%，且5天內無反彈。此時，只有NN2220減少進食，而NN501依然不影響食欲；所有體重減輕都來自脂肪減少，而非肌肉流失。更重要的是，僅在聯用時觀察到RER顯著下降，說明脂肪利用被進一步激活。

結果表明：將“少吃飯”的GLP-1藥物與“多燒脂”的PrRP類似物聯合，可能是實現更持久、更健康減重的新策略。

圖三 NN501對攝食影響輕微且安全性良好

為探究NN501為何對攝食影響較小，并評估其安全性，研究人員進行了單次給藥實驗。結果顯示，在自由進食的雄性C57BL/6J小鼠中，NN501僅引起約1小時的輕微攝食減少。進一步在野生型和Prlhr（GPR10）基因敲除小鼠中比較發現，這種短暫的食欲抑制僅出現在野生型小鼠中，敲除鼠則無反應，說明該效應依賴于GPR10受體。

為排除攝食減少是由惡心或胃排空延遲等副作用引起，研究者分別進行了味覺回避測試（評估厭惡感）和對乙酰氨基酚胃排空試驗，結果均顯示NN501未引起明顯不良反應。

此外，單次注射NN501確實導致平均動脈壓輕度升高（通過尾套法測量），這與此前報道的中樞PrRP升壓作用一致。但連續每日給藥13天后，血壓升高僅在第5天可見，到第9天和第13天已完全恢復正常，提示長期使用不會導致持續性高血壓。

綜上，NN501對攝食的輕微抑制是短暫且受體特異性的，不伴隨惡心、胃輕癱等副作用，也無長期血壓風險，整體安全性良好。

圖四 NN501能夠進入大腦并引起神經元激活

為探究PrRP類似物NN501能否進入大腦并作用于調控代謝的中樞環路，研究人員靜脈注射了熒光標記的NN501（NN501-VT750）。結果顯示，1小時后藥物信號出現在多個缺乏血腦屏障的室周器官，以及下丘腦弓狀核（ARC）和腦干孤束核（NTS），這兩個腦區均表達NN501的靶受體GPR10和NPFFR2。

進一步通過FOS（神經元激活標志物）染色發現，皮下注射NN501可顯著激活腦干（AP、NTS、PBN）和前腦多個區域（如PSTN、CeA、SON），但未激活經典的致惡心通路（elPBN），而是主要激活背外側臂旁核（dlPBN）。值得注意的是，NN501和GLP-1受體激動劑都能激活背側視前區（PSTN），尤其是其中表達速激肽1（TAC1）的神經元，這類神經元已被證明參與多種激素的減重作用。

通過逆行示蹤實驗發現：投射到PSTN的dlPBN神經元僅在NN501處理后被激活，而GLP-1激動劑激活的elPBN并不投射至PSTN。更重要的是，當研究人員選擇性“沉默”TAC1? PSTN神經元后，小鼠對NN501完全失去減重反應，但對GLP-1激動劑仍有效。

這表明：TAC1? PSTN神經元是NN501發揮減重作用所必需的關鍵通路，而GLP-1類藥物則不依賴此通路。這一機制差異可能解釋了為何NN501減重更依賴能量消耗而非抑制食欲，且不易引發惡心或攝食反彈。

圖五 全文摘要圖

總結

盡管已初步揭示NN501激活的中樞神經環路，但其如何驅動脂肪利用增強仍不明確。現有證據提示，該效應可能源于白色脂肪褐變和肌酸無效循環的激活或通過交感神經對不同脂肪組織的差異調控，甚至可能存在藥物對脂肪的直接作用。鑒于PrRP類似物與GLP-1受體激動劑機制互補且亞效劑量聯用已顯現疊加減重效果，未來需系統評估其與其他藥物聯用的協同潛力，有望為肥胖治療提供全新或更優的組合策略。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.021

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