J Hepatol丨繪制CASH免疫微環(huán)境圖譜，揭示臨部分結(jié)直腸癌患者術(shù)后過多的化療反而促進(jìn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)的原因

結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)高發(fā)且致死率居前列的惡性腫瘤，其肝轉(zhuǎn)移（ CRLM ）是導(dǎo)致患者預(yù)后不佳的主要原因。術(shù)后輔助化療是治療轉(zhuǎn)移性肝癌的重要手段，然而，其引發(fā)的化療相關(guān)脂肪性肝炎（ CASH ）不僅是常見的副作用，更與腫瘤的高復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后密切相關(guān)。盡管臨床上觀察到這一現(xiàn)象，但 CASH 如何重塑肝臟免疫微環(huán)境并最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的深層機(jī)制仍有待闡明。

近日，由安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰及移植外科、教育部腫瘤免疫醫(yī)藥基礎(chǔ)研究創(chuàng)新中心 PI張文杰教授、孫倍成教授和徐慶祥教授聯(lián)合徐州醫(yī)科大學(xué)王詩雨教授等聯(lián)合在Journal of Hepatology雜志上發(fā)表了MARCO+macrophages drive immunosuppressive remodeling and metastasis in chemotherapy-associated steatohepatitis的研究論文，繪制了CASH的免疫微環(huán)境圖譜，揭示了臨床上部分結(jié)直腸癌患者術(shù)后過多的化療反而促進(jìn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)的原因。

在這項(xiàng)研究中，研究者首先對(duì)接受伊立替康化療后發(fā)生 CASH 的 CRLM 患者，化療后未發(fā)生 CASH 患者和未予治療的 CRLM 患者的肝臟組織進(jìn)行了 CD45 + 分選并進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析 。隨后，在一個(gè)包含 151 例患者的獨(dú)立臨床隊(duì)列中驗(yàn)證了關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。最后，通過構(gòu)建伊立替康誘導(dǎo)的 CASH 小鼠模型以及 MARCO 基因敲除小鼠模型，深入探究了關(guān)鍵分子的功能及其在腫瘤轉(zhuǎn)移中的因果關(guān)系。

研究的核心發(fā)現(xiàn)揭示了 CASH 肝臟中一個(gè)獨(dú)特的、以巨噬細(xì)胞為中心的免疫抑制微環(huán)境。與非 CASH 患者相比， CASH 患者的肝組織中顯著富集了一群 高 表達(dá)清道夫受體 MARCO 的巨噬細(xì)胞。這群細(xì)胞表現(xiàn)出 M2 樣的免疫抑制表型，并與患者的腫瘤高復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)。更為重要的是，該微環(huán)境還伴隨著兩類功能失調(diào)的免疫細(xì)胞浸潤：一類是表達(dá)經(jīng)典耗竭標(biāo)志物 TOX 的 CD8 + T 細(xì)胞（ CD8 + TOX + T 細(xì)胞），它們與 MARCO + 巨噬細(xì)胞在空間上共定位，提示后者可能通過直接相互作用誘導(dǎo)了 T 細(xì)胞耗竭；另一類是處于高應(yīng)激和過度激活狀態(tài)的 DNAJB1 + NK 細(xì)胞，其在 CASH 環(huán)境中最終表現(xiàn)出功能衰竭的趨勢。這三者共同構(gòu)成了一個(gè)協(xié)同作用的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，破壞了肝臟的抗腫瘤免疫監(jiān)視能力。這些發(fā)現(xiàn)為理解化療副作用的免疫學(xué)后果提供了深刻見解，為減輕化療副作用，并為 CRLM 患者開發(fā)新的免疫治療策略提供潛在途徑。

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院張文杰教授、孫倍成教授、徐慶祥教授和徐州醫(yī)科大學(xué)王詩雨教授為本研究共同通訊作者。安徽醫(yī)科大學(xué)丁可博士為本文第一作者。

原文鏈接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02624-8/abstract

制版人：十一

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