2025年P(guān)ROTAC?新藥研發(fā)迎進(jìn)展，這些癌癥患者迎新曙光丨同行致遠(yuǎn)

編者按：蛋白降解靶向嵌合體（以下簡(jiǎn)稱“PROTAC?”）可選擇性降解與疾病相關(guān)的蛋白，已成為新藥開發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一，尤其有望靶向那些曾被視為“不可成藥”的靶點(diǎn)。作為一類新興的分子類型，PROTAC?率先在癌癥治療研發(fā)領(lǐng)域取得重要突破。尤其今年以來(lái)，PROTAC?藥物在這一領(lǐng)域取得一系列研發(fā)進(jìn)展。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德見證了這一領(lǐng)域的快速發(fā)展，同時(shí)，早在近十年前這項(xiàng)技術(shù)剛起步時(shí)便開始布局相關(guān)能力和技術(shù)，搭建了集發(fā)現(xiàn)、合成、分析、純化和測(cè)試等能力于一體的一站式賦能平臺(tái)，積累了豐富的成功經(jīng)驗(yàn)。本文將回顧2025年P(guān)ROTAC?藥物在癌癥領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展。

作為一類新興的分子類型，PROTAC?率先在癌癥領(lǐng)域取得重要突破。今年8月，美國(guó)FDA受理vepdegestrant的新藥申請(qǐng)（NDA），用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療的、ER+/HER2-且伴有ESR1突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。Vepdegestrant是一款潛在“first-in-class”的口服PROTAC?降解劑，利用人體天然的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)特異性地靶向并降解雌激素受體（ER）。如果最終獲批，它將成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的PROTAC?雌激素受體降解劑。這也標(biāo)志著在PROTAC?概念誕生的20多年后，這類創(chuàng)新療法將進(jìn)入全新階段。

除了vepdegestrant，2025年以來(lái)，還有多款針對(duì)癌癥的PROTAC?在研管線迎來(lái)新進(jìn)展。

2025年P(guān)ROTAC?癌癥新藥研發(fā)迎新進(jìn)展

2025年以來(lái)，PROTAC?類藥物在癌癥治療領(lǐng)域迎來(lái)一系列新進(jìn)展，涉及前列腺癌、肺癌、血液系統(tǒng)惡性腫瘤等多個(gè)癌癥類型。多款新藥在解決傳統(tǒng)小分子抑制劑開發(fā)挑戰(zhàn)，或克服患者對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品耐藥挑戰(zhàn)方面展現(xiàn)出潛力。

10月，齊魯制藥在ESMO大會(huì)上公布了雄激素受體（AR）靶向PROTAC?藥物QLH12016的1期臨床研究數(shù)據(jù)。該研究入組重度經(jīng)治的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。所有劑量組都有受試者達(dá)到PSA50，14例（38.9%）和9例（25.0%）受試者分別達(dá)到確認(rèn)的PSA30和PSA50。在17例基線有可測(cè)量病灶且接受過至少一次影像學(xué)評(píng)估的受試者中，ORR和DCR分別為23.5%和70.6%。研究人員認(rèn)為，QLH12016的安全性和耐受性良好，在重度經(jīng)治mCRPC患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。

10月，正大天晴在研新藥注射用TQB3142在中國(guó)獲批臨床，擬用于晚期惡性腫瘤的治療。TQB3142是一款靶向Bcl-xL蛋白降解的PROTAC?藥物，通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)特異性降解Bcl-xL蛋白，解除其對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的抑制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡。4月，正大天晴靶向BTK的PROTAC?藥物TQB3019膠囊在中國(guó)獲批臨床。該產(chǎn)品通過結(jié)合BTK蛋白和E3泛素連接酶，啟動(dòng)泛素蛋白酶體途徑，降解靶蛋白。該作用機(jī)制可以抑制BTK及下游信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

9月，和徑醫(yī)藥在研EGFR-PROTAC?藥物HJ-004-02片在中國(guó)獲批臨床，擬開發(fā)治療

EGFR

EGFR

6月，百時(shí)美施貴寶在歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)上公布了其在研口服BCL6配體導(dǎo)向降解劑（LDD）BMS-986458在復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者中的人體初步研究結(jié)果。該研究共納入31例重度經(jīng)治患者。分析顯示，在外周血和腫瘤組織中均觀察到BCL6的快速且持久的降解。在21名可評(píng)估療效的患者中，ORR為81%，CR率為23.8%。BMS-986458是一種基于cereblon（CRBN）E3連接酶的蛋白降解劑，通過同時(shí)結(jié)合BCL6和CRBN，誘導(dǎo)BCL6的泛素化標(biāo)記，進(jìn)而通過蛋白酶體途徑實(shí)現(xiàn)特異性降解。

此外，百時(shí)美施貴寶還于今年1月啟動(dòng)了一款靶向AR的PROTAC?藥物BMS-986365（CC-94676）的首個(gè)3期臨床試驗(yàn)，針對(duì)轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。該產(chǎn)品可實(shí)現(xiàn)CRL4 CRBN E3泛素連接酶依賴性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度誘導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)野生型和突變型受體的降解。

今年5月，百濟(jì)神州啟動(dòng)了BGB-16673（catadegbrutinib）的3期臨床研究，針對(duì)適應(yīng)癥為慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。BGB-16673是百濟(jì)神州基于其嵌合式降解激活化合物（CDAC）技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一款靶向BTK的PROTAC?藥物。該產(chǎn)品旨在誘導(dǎo)野生型BTK和多種突變型BTK的降解，包括出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中對(duì)BTK抑制劑產(chǎn)生耐藥性的BTK。

此外，今年1月，百濟(jì)神州另一款PROTAC?新藥——新型EGFR降解劑（EGFR CDAC）BG-60366片也在中國(guó)獲批進(jìn)入臨床研究階段，該產(chǎn)品可廣泛覆蓋多種EGFR突變，破壞EGFR支架功能，產(chǎn)生持久的信號(hào)抑制作用。臨床前研究顯示，該產(chǎn)品對(duì)奧希替尼敏感和耐藥的EGFR突變有效性較高，不影響野生型EGFR。

2月，Auron Therapeutics公司宣布其在研KAT2A/B蛋白降解劑AUTX-703的IND申請(qǐng)已經(jīng)獲得FDA的許可，該產(chǎn)品擬開發(fā)治療骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病等血液惡性腫瘤。

除了上述進(jìn)展，2025年P(guān)ROTAC?的新藥研發(fā)領(lǐng)域還迎來(lái)多項(xiàng)其他進(jìn)展，此處不再一一列舉。

一體化CRDMO平臺(tái)助力PROTAC?新藥研發(fā)

根據(jù)公開渠道梳理，目前全球范圍內(nèi)有約50款PROTAC?新藥正在針對(duì)癌癥適應(yīng)癥開展臨床研究。這些新藥的靶點(diǎn)包括ER、AR、BTK、KRAS G12D、BRD4、BCL2L1、BCL6、BRD9、CDK2、CDK4/6、EGFR、KAT2A/B、HPK1、GSPT1/SRD5A3、EZH2等等。

通過選擇性降解致病蛋白，PROTAC?類藥物正逐步改變傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的范式。然而，這類分子復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)顯著增加了合成工藝開發(fā)的難度，其分子量大導(dǎo)致溶解性差、口服生物利用度低，成為阻礙它們邁向臨床開發(fā)的重要因素。

長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。早在近十年前PROTAC?技術(shù)剛起步時(shí)，藥明康德便開始布局相關(guān)能力和技術(shù)，積累了豐富的成功經(jīng)驗(yàn)，搭建起集發(fā)現(xiàn)、合成、分析、純化和測(cè)試等能力于一體的一站式賦能平臺(tái)。

為應(yīng)對(duì)PROTAC?藥物開發(fā)中“雙靶點(diǎn)識(shí)別”這一核心挑戰(zhàn)，藥明康德構(gòu)建了一個(gè)包含逾40億個(gè)雙功能分子的專有DEL庫(kù)。該庫(kù)中的分子由雙功能連接子連接而成，一端銜接靶向E3連接酶或POI的配體，另一端則攜帶多樣化的活性基團(tuán)（warhead），三者中的任意組分均可負(fù)載DNA條形碼。這類化合物庫(kù)可大幅加快PROTAC?候選分子的識(shí)別與優(yōu)化進(jìn)程，助力項(xiàng)目高效推進(jìn)。

在雙功能化合物庫(kù)加速配體篩選的同時(shí)，連接兩個(gè)配體的連接子結(jié)構(gòu)也同樣至關(guān)重要。構(gòu)建多樣化的連接子庫(kù)將有助于提升研發(fā)成功率、加快篩選過程。針對(duì)這一需求，藥明康德的PROTAC?平臺(tái)已成功合成超過1000種不同類型的連接子，并常備50余種高頻使用連接子，助力快速響應(yīng)篩選與優(yōu)化需求。

為進(jìn)一步提升雙功能分子的篩選效率，藥明康德還配備了雙功能一珠一化合物（OBOC）DEL平臺(tái)。相比溶液態(tài)DEL，OBOC DEL提供了更直接、明確的三元復(fù)合物識(shí)別能力。此外，命中的雙功能分子還可通過光切方式從微珠上釋放，可直接進(jìn)入后續(xù)的生化或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證流程。

依托一體化研發(fā)平臺(tái)，藥明康德可系統(tǒng)賦能PROTAC?從結(jié)構(gòu)驗(yàn)證到分子機(jī)制解析、從DMPK評(píng)估到制劑優(yōu)化全流程開發(fā)。公司構(gòu)建了完善的研究體系，支持驗(yàn)證三元復(fù)合物形成及泛素-蛋白酶體通路介導(dǎo)的靶點(diǎn)降解，并搭建了專門應(yīng)對(duì)溶解性、吸收性與代謝穩(wěn)定性挑戰(zhàn)的DMPK研究平臺(tái)，同時(shí)提供多樣化制劑方案，提升口服生物利用度。

包含PROTAC?在內(nèi)的蛋白降解研究在疾病治療領(lǐng)域的突破，歷程凝聚了科學(xué)與產(chǎn)業(yè)界無(wú)數(shù)人的堅(jiān)持與創(chuàng)新。藥明康德也有幸全程見證這段旅程，并為全球靶向蛋白降解的創(chuàng)新者提供賦能。展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)依托獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，助力合作伙伴解鎖靶向蛋白降解的更多可能，為全球癌癥和其他疾病患者帶來(lái)新的希望！

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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