王潔團隊發表KRAS G12C抑制劑聯合SHP-2抑制劑的口服雙靶聯合治療研究

KRAS G12C抑制劑的問世，打破了其數十年靶點不可成藥的夢魘，為攜帶此類驅動突變患者帶來治療的希望。但目前KRAS G12C抑制劑單藥治療療效有限，如何提升患者的緩解率并延緩疾病進展、提高生存時間和生活質量是臨床面臨的難題。

近日，中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授 作為通訊作者，中國醫學科學院腫瘤醫院仲佳教授、段建春教授、北京大學腫瘤醫院趙軍教授作為共同第一作者，在醫學期刊The Lancet Respiratory Medicine發表了題為：Glecirasib and SHP2 Inhibitor in Lung Cancer with KRASG12C Mutation: a Multicenter, Open-Label, Phase 1/2a Clinical Study的論文，該研究室探索KRAS G12C抑制劑戈來雷塞聯合SHP-2抑制劑Sitneprotafib治療KRAS G12C突變晚期NSCLC患者療效和安全性的I/IIa期研究，為“口服雙靶聯合方案”在KRASG12C突變晚期NSCLC一線及后線治療中的研究提供了重要證據。

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）是腫瘤中最常見的致癌基因之一，其中KRAS G12C突變是NSCLC中最常見的KRAS突變類型。過去，KRAS突變長期被認為是“不可成藥”的靶點，直至KRAS蛋白中Switch II結合口袋的發現為KRAS G12C共價抑制劑的研發奠定了基礎。目前，全球已有5款 KRAS G12C抑制劑獲批用于KRAS G12C突變晚期NSCLC的二線治療，包括在美國獲批的 索托拉西布和阿達格拉西布以及在中國獲批的氟澤雷塞、格索雷塞和戈來雷塞。這些藥物的獲批均基于單藥治療的單臂II期研究，客觀緩解率（ORR）為37%-50%，中位無進展生存期（PFS）為 6.8-9.7個月。

為進一步改善療效，研究者正積極探索具有協同效應的聯合治療策略。含Src同源2結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是連接受體酪氨酸激酶（RTK）與RAS的關鍵信號分子。研究表明，同時阻斷KRAS和SHP2可產生協同的抗腫瘤效應，其機制在于SHP2抑制劑通過阻斷RTK至RAS的信號通路、增強抗腫瘤效應并重塑腫瘤微環境（TME）來削弱癌細胞對KRAS抑制劑的適應性耐藥。多項臨床前研究已證實KRAS G12C抑制劑聯合SHP2抑制劑的潛在療效。

戈來雷塞是一種高選擇性、共價結合、口服的KRAS G12C抑制劑。在IIb期單藥注冊研究中，戈來雷塞在經二線及以上治療的KRAS G12C突變NSCLC患者中顯示出47.9%的確證ORR和8.2個月的中位PFS。sitneprotafib (JAB-3312) 是一種口服的SHP2變構抑制劑，是同類藥物中最具活性的化合物之一。基于 戈來雷塞聯合sitneprotafib的充分的臨床前研究證據，啟動一項1/2a期臨床試驗以評估該聯合方案在KRAS G12C突變實體瘤患者中的療效與安全性。本文報告了 戈來雷塞聯合JAB-3312 在KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性結果。

這是一項多中心、開放標簽的1/2a期臨床研究（NCT05288205），旨在評估戈來雷塞聯合sitneprotafib在KRAS G12C突變晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征及抗腫瘤活性。該研究在中國31家醫院開展，分為1期劑量探索階段和2a期劑量擴展階段。

• 1期入組患者為攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉移性實體瘤患者。

• 2a期患者被分為以下三個隊列：

• 隊列1：KRAS G12C 抑制劑初治的NSCLC患者（初治及既往接受過其他抗腫瘤治療）；

• 隊列2：既往接受過KRAS G12C抑制劑治療的NSCLC患者；

• 隊列3：既往未接受過KRAS G12C抑制劑的其他實體瘤患者。

本研究共評估了 7 個劑量組合及給藥方案，2期推薦劑量（RP2D）為戈來雷塞800mg每日一次（QD）聯合sitneprotafib 4mg QD。在2a期中，隊列1（KRAS G12C抑制劑初治NSCLC患者）分配至以下劑量組：

• 400+2[1/1]組：戈來雷塞400mg QD + sitneprotafib 2mg QD（給藥1周停1周）；

• 400+3[1/1]組：戈來雷塞400mg QD + sitneprotafib 3mg QD（給藥1周停1周）；

• 800+2[1/1]組： 戈來雷塞800mg QD + sitneprotafib 2mg QD（給藥1周停1周）；

• 800+2[1/2]組：戈來雷塞800mg QD + sitneprotafib 2mg QD（給藥1周停2周）。

隊列2與隊列3均采用 800+2[1/1] 方案。此外，共有93名患者提供血液樣本用于生物標志物分析，采樣時間點為：C1D1給藥前、C3D1給藥前及治療結束時。

1期的主要終點為安全性，次要終點包括ORR、PFS、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、至緩解時間（TTR）和總生存期（OS）。

2a期的主要終點為ORR，次要終點包括PFS、DoR、TTR、OS和安全性。

圖1.研究簡介

• 基線特征

研究入組194例晚期實體瘤患者，包含171例NSCLC患者（1期50例，2a期121例）。截至2024年8月20日，中位隨訪時間為14.5個月。患者中位年齡為65 歲；男性140例（82%），女性31例（18%）。

• 初治組（102例）：在入組前未接受過任何系統性抗腫瘤治療；

• 經治組（39例）：曾接受過系統治療，但未接受過 KRAS G12C抑制劑；其中35例（90%）曾接受過含鉑化療和/或抗PD-(L)1治療；

• KRAS G12C抑制劑經治組（30例）：入組前接受過KRAS G12C抑制劑治療。

• 療效

• 初治組（n=102）：中位隨訪時間為14.4個月，確認ORR為71%，中位PFS為12.2個月。 該結果數值上優于免疫聯合化療的一線標準方案，進一步支持后續隨機III期臨床試驗的開展。

• 經治組（n=39）：中位隨訪時間為16.1個月，確認ORR為49%，中位PFS為10.8個月。該結果相較于KRAS G12C抑制劑單藥治療顯示出更優的療效和更持久的疾病控制。

• KRAS G12C抑制劑經治組（n=30）：中位隨訪時間為14.3個月，確認ORR為10%，中位PFS為2.5個月。

• 安全性

• 1期研究中，僅在最高劑量組（800+3 [1/1]）中觀察到1例劑量限制性毒性（DLT）。

• 總體來看，46%的患者發生了3-4級治療相關不良事件（TRAE），其中高甘油三酯血癥（19%）最為常見，未觀察到5級TRAE。

• 分別有11%和15%的患者因TRAE 導致戈來雷塞和sitneprotafib治療減量，分別有2%和11%的患者因TRAE導致戈來雷塞和sitneprotafib停藥。

• 生物標志物分析

治療期間血漿ctDNA KRAS G12C水平均較基線下降，尤其是達部分緩解（PR）的患者更為顯著。至C3D1時，KRAS G12C突變的清除率為92%。C3D1時KRAS G12C未清除和清除的患者中位PFS分別為4.3個月和15.0個月。基線ctDNA陽性和陰性患者中位PFS分別為8.1個月和17.7個月（HR 3.4，95% CI 1.4-8.0；p=0.0038）。

KRAS抑制劑戈來雷塞聯合SHP-2抑制劑sitneprotafib在KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中展現出顯著的臨床療效和良好的安全性，尤其在一線治療中表現突出，ORR和中位PFS分別達71%和12.2個月，有望確立 “雙口服聯合方案”在KRAS G12C突變晚期NSCLC中的治療新范式。一項多中心、隨機、陽性對照、開放標簽的III期臨床試驗（NCT06416410；JAB-21822-3002）正在積極開展，旨在評估戈來雷塞聯合sitneprotafib對比替雷利珠單抗聯合培美曲塞+卡鉑一線治療KRAS G12C突變晚期NSCLC的療效和安全性。期待未來研究結果的公布進一步驗證戈來雷塞聯合sitneprotafib在KRAS G12C突變NSCLC一線治療中的應用價值。

雜志同期刊發了來自美國丹娜-法伯癌癥研究所/哈佛醫學院以及美國賓夕法尼亞州希爾曼癌癥中心的Luo教投和Liza C Villaruz教授共同發表的評述。該評述指出：“在這項 I 期臨床試驗中，Zhong等學者報告的戈來雷塞聯合sitneprotafib療法的ORR和PFS，與具有里程碑意義的 KEYNOTE-189 試驗中一線鉑類化療聯合 PD-1 抑制劑免疫治療的療效相比具有優勢。此外，由于 KRASG12C 抑制劑的耐藥機制具有異質性，該 KRAS G12C 和SHP2 抑制劑的聯合療法，可能對 以RAS-GTP 信號通路活性增強為獲得性耐藥機制的患者更為有效。

原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(25)00258-9/fulltext

制版人：十一

參考文獻

1. Glecirasib and SHP2 Inhibitor in Lung Cancer with KRASG12C Mutation: a Multicenter, Open-Label, Phase 1/2a Clinical Study.

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