Adv?Sci丨陳鴻霖團隊揭示EB病毒編碼的lncRNA調(diào)控EB病毒潛伏基因組復制的機制

Epstein -Barr （ EB ） 病毒是一種廣泛存在于人體中的 皰疹 病毒，全球超過 9 5 % 的成年人 帶 有 EB 病毒， 通常 在 3 歲左右 通過唾液接觸 感染 EB 病毒， 雖然絕大部分人感染沒有任何癥狀，在 血清中檢測到 EB 病毒的 抗體 ，但 研究 也 表明， EB 病毒與多種人類癌癥密切相關(guān)，包括 在 我國南方高發(fā)的鼻咽癌 ， 以及 部分 常見的胃癌等惡性腫瘤。 EB 病毒 在人體 有一套 逃逸免疫的 “隱身策略” 。 在普通人群， EB 病毒 可以長期“潛伏”在 不分裂（ resting ）的 B 細胞中 。 一般情況下， EB 病毒可以 在喉嚨和鼻咽 組織激活 復制并釋放新病毒 ， 進入另一個 生活 周期 ； 在 器官移植或免疫力抑制的情況下， EB 病毒 會引發(fā)多種淋巴 系統(tǒng) 疾病 。 在 免疫系統(tǒng) 正常的人群里， EB 病毒在 腫瘤細胞里 選擇進入 一種特殊的 “潛伏狀態(tài)” ， 病毒 DNA 沒有整合進 人的染色體，而是以多個拷貝的小 環(huán)狀 DNA （類似質(zhì)粒）的形式“待機”在細胞里。為了在細胞分裂時不被“丟失”，病毒會利用一個叫做“起始復制點”（ ori P ）的關(guān)鍵位置，把自己的基因組像系安全帶一樣“扣”在宿主染色體旁邊。這樣當細胞進行有絲分裂時，病毒 DNA 就能跟著宿主染色體一起復制并被平均分配到子細胞中，從而長期存活。 人類病毒如 HIV, HBV, HPV 和 HSV1 都能夠在人體 “潛伏”感染 , 這些 利用病毒基因組 或 整合進染色體 DNA, 或感染基本處于不分裂狀態(tài)的細胞而 長期存在 。 但是 EB 病毒在鼻咽癌和一部分胃癌可以在 快速繁殖的癌細胞中存在而不丟失 ，同時不被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)， 機制至今不清楚。 長鏈非編碼 RNA 在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的作用為 EB 病毒在腫瘤細胞的繁殖和致癌 為了解 EB 病毒的致癌機制提供了可能。 長鏈非編碼 RNA （ lncRNA ）是一類不負責制造蛋白質(zhì)、卻能調(diào)控基因活動的“指揮員”分子。陳教授團隊早先發(fā)現(xiàn)，在鼻咽癌細胞中， EB 病毒會高水平表達一組名為“ BamHI -A 右向轉(zhuǎn)錄本”的 lncRNA ，簡稱 lncBART s 。 但它們在 EB 病毒生命周期以及腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體作用一直不清楚。

近日 ， 香港大學醫(yī)學院微生物系陳鴻霖教授團隊 在Advanced Science雜志 發(fā)表 了題為Epstein-Barr Virus Expressed Long Non-Coding RNA(lncBARTs) Regulate EBV Latent Genome Replication的 研究 論文 。該研究揭示了lncBARTs通過與宿主蛋白BRD4和CTCF合作，在維持腫瘤細胞中處于潛伏期的EB病毒基因組復制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。同時，它還能影響兩個與腫瘤密切相關(guān)的基因開關(guān)MYC和BCL2，從而促進EB病毒相關(guān)癌癥的發(fā)生和發(fā)展。 這一發(fā)現(xiàn)為 了解 EB 病毒 如何 “ 隱身繁殖 ” 并誘發(fā)腫瘤提供了分子依據(jù) ，并為將來的 臨床治療提供了潛在的 新 靶點 。

研究團隊結(jié)合成像技術(shù)與多組學分析方法，系統(tǒng)揭示了 lncBART s 在 EB 病毒感染的上皮癌細胞（如鼻咽癌和胃癌）中的關(guān)鍵作用。結(jié)果顯示， lncBART s 主要集中在細胞核的斑點區(qū)域 （ nuclear speckle ） 。敲減 lncBART s 后， EB 病毒的基因組拷貝數(shù)顯著降低，提示 lncBART s 可能在病毒的復制中發(fā)揮重要作用 。

圖 1 DNA 熒光雜交（ FISH ）圖 ， 展示了在細胞分裂過程中， EB 病毒的基因組（用紅色標記）和人類染色體（用藍色標記）的位置 。

在細胞分裂中期，原本能夠穩(wěn)定附著于宿主染色體的病毒基因組，由于 lncBART s 的減少而出現(xiàn)連接減弱；深入分析表明，病毒關(guān)鍵錨定位點 ori P 與宿主染色體的相互作用受到破壞，從而導致病毒基因組拷貝數(shù)的維持 功能 出現(xiàn)異常 。

從分子機制來看，研究發(fā)現(xiàn) lncBART s 能夠與宿主細胞的關(guān)鍵調(diào)控蛋白（如 BRD4 和 CTCF ）相互作用，形成功能性復合物，這些復合物在病毒基因組的關(guān)鍵調(diào)控區(qū)域 ori P 發(fā) 揮重要作用。當 lncBART s 表達下調(diào)時，這些調(diào)控蛋白在 ori P 區(qū)域 的結(jié)合顯著減少。 功能實驗表明 ， 靶向敲低 lncBART s 或 BRD4 ，都能有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。進一步研究發(fā)現(xiàn)， lncBART s 與 BRD4 協(xié)同調(diào)控多個致癌基因（如 MYC 和 BCL2 ）的表達。 臨床相關(guān)性分析顯 示 ，鼻咽癌組織中 lncBART s 的表達水平與 MYC 基因的表達呈顯著正相關(guān)，提示 lncBART s 可能通過調(diào)控這些致癌基因的 水平 ，促進 EB 病毒相關(guān)腫瘤的發(fā)生發(fā)展 。

圖 2 LncBART s 調(diào)控 EB 病毒潛伏基因組復制 及致癌機制示意圖

綜上所述， 本研究揭示了 潛伏態(tài) EB 病毒在相關(guān)腫瘤 細胞中 的繁殖 和調(diào)控細胞基因表的 機制。 潛伏態(tài)的 EB 病毒 為逃逸宿主細胞免疫控制 關(guān)閉絕大部分病毒蛋白的表達，并通過表達 lncBART s 來維持病毒繁殖 。 病毒與細胞 在表觀遺傳 層面的 相互作用 導致 了癌基因 ( 如 MYC) 的異常表達 ， 從而 誘發(fā)和促進癌細胞生長。 EB 病毒 lncBART s 可能為將來開發(fā) EB 病毒相關(guān)癌癥靶向 藥物 研發(fā) 提供新靶標 策略。

香港 大學 陳鴻霖 教授、 代葳教授 為論文的共同通訊作者。 香港大學劉佳艷 博士后為論文第一作者。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507286

制版人：十一

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