免疫治療新見解！復旦大學附屬婦產科醫院：癌癥治療潛在靶點

【導讀】提高宮頸癌（CC）免疫療法的效果需要破解異質性腫瘤免疫微環境（TIME），尤其是中性粒細胞表型動態變化。

近日，復旦大學附屬婦產科醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Decoding Triphenotypic Neutrophils in Cervical Cancer Evolution and Targeting SPP1+/GBP1+/ELOVL5+ Tumor-Associated Neutrophils to Sensitize Immunotherapy”，在這項研究中，研究人員揭示了宮頸癌（CC）惡性進展過程中三個組織特異性中性粒細胞階段。1）中性粒細胞水平升高的 CC 患者具有更高的高危病理因素概率。2）發現了 CC 進展過程中的三個組織特異性中性粒細胞階段，即正常宮頸相關中性粒細胞（NANs）、癌前病變相關中性粒細胞（PANs）和腫瘤相關中性粒細胞（TANs），從腫瘤防御者（NANs）到促發者（PANs），最終成為促進者（TANs），同時強調 TANs 表現出三種惡性生物學活性，包括血管生成、免疫抑制和失調的氧化脂質代謝，以促進惡性進展，這表明 TANs 耗竭與抗 PD1 聯合治療可作為臨床干預手段，以增強 CC 免疫治療的療效。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515511

宮頸癌免疫療法困境：聚焦腫瘤免疫微環境細胞特征以尋突破

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宮頸癌（CC）是一種常見的惡性腫瘤，在所有癌癥中發病率排名第四，是導致女性癌癥相關死亡的主要原因。近年來，隨著精準醫療的進步，免疫療法已成為宮頸癌患者的一種有前景的治療選擇。然而，免疫療法在宮頸癌中的總體反應率相對較低，這是一個緊迫的問題。大量研究強調，宮頸癌免疫療法療效有限主要是由于腫瘤免疫微環境（TIME）的高度異質性，由多種細胞類型組成。因此，闡明宮頸癌 TIME 內的細胞特征對于提高免疫療法的療效和發現新的治療靶點至關重要。

在體內異種移植模型中聯合抗 TANs 治療（抗 Ly6g）和抗 PD1 治療的臨床前探索作為提高 CC 免疫治療效果的一種有前景的手段

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鑒于腫瘤相關中性粒細胞（TANs）在促腫瘤發生中的關鍵作用，研究人員推測其可能成為治療靶點。因此，研究人員構建了 C57BL/6 小鼠皮下腫瘤模型，使用小鼠宮頸癌細胞（TC1），以評估抗 Ly6g（抑制小鼠 TANs）治療的效果。鑒于 TANs 強大的免疫抑制作用，研究人員還嘗試將抗 Ly6g 與抗 PD1 治療相結合。令人矚目的是，聯合治療組在腫瘤縮小方面效果最佳，表明抗 Ly6g 與抗 PD1 聯合治療能有效提高抗 PD1 單獨治療宮頸癌的效果。此外，聯合治療后中性粒細胞中 SPP1、GBP1、ELOVL5、PD-L1 的表達顯著降低，證實聯合治療能有效抑制 TANs。而且，聯合治療對 NF-κB 通路、VEGF/HIF-α 信號通路和 PD-L1 表達的抑制作用也最為顯著，從而發揮抗腫瘤作用。總體而言，這些研究結果表明，聯合療法在抗腫瘤效果方面比抗 PD1 單藥治療顯示出更優的免疫治療效果，為臨床提供了新的見解。

在結腸癌動物模型中，中性粒細胞的缺失進一步增強了免疫治療的效果。

結論

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總之，本研究全面闡明了從正常宮頸組織到高度鱗狀上皮內病變（HSIL）再到宮頸癌（CC）的進展過程中存在三種組織特異性中性粒細胞階段，分別發揮著防御者、引發者和促進者的角色，凸顯了針對腫瘤相關中性粒細胞（TANs）進行靶向治療作為可行的臨床干預策略，以增強免疫療法在宮頸癌治療中的療效的潛在意義。

參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202515511

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