Cardiovasc Res：廈門大學發現延緩血管衰老的關鍵分子！

血管衰老（VA）以血管內皮功能障礙為特征，是導致年齡相關慢性疾病發生的重要因素。富含亮氨酸重復序列的蛋白8A（LRRC8A）在維持血管內皮功能方面至關重要。然而，內皮細胞 LRRC8A 在血管衰老中的作用尚不明確。

近日，來自廈門大學醫學院附屬心血管病醫院的研究團隊在Cardiovascular Research雜志發表題為“Endothelial LRRC8A delays vascular ageing in natural and accelerated ageing mouse models”的文章。

該研究發現，LRRC8A 在衰老個體血管中的表達顯著下調，靶向 LRRC8A 可以有效延緩血管衰老。

為了探究 LRRC8A 是否調控血管衰老，研究人員構建了自然衰老和加速衰老的小鼠模型，發現與幼鼠相比，衰老小鼠主動脈中 LRRC8A 蛋白水平顯著降低，p53 表達水平增加。

進一步分析人主動脈和小鼠主動脈的單細胞轉錄組數據，發現 LRRC8A 在內皮細胞中的表達量最高。石蟹猴數據和體外實驗表明，內皮細胞 LRRC8A 會隨著年齡的增長而下調。

為了證實內皮細胞 LRRC8A 在血管衰老中的作用，研究人員構建了內皮細胞特異性 LRRC8A敲除小鼠。將 8 周齡的 WT 或 CKO 小鼠隨機給予 D-半乳糖或對照處理，發現與 WT 小鼠相比，特敲鼠在D-半乳糖給藥后主動脈脈搏波速度（PWV）值更高，整體徑向應變更低，動脈壁厚度參數增加。這些結果表明，內皮細胞 LRRC8A 缺陷會加速D-半乳糖誘導的動脈僵硬和VA進展。

緊接著，研究人員對 LRRC8A 敲低或對照的 HUVEC 細胞的測序數據進行分析，發現LRRC8A 控制與細胞衰老、細胞周期負調控和氧化應激抵抗相關的基因表達。

為了進一步驗證 LRRC8A 是否在體外調控細胞衰老和氧化應激，研究人員分別利用siRNA和Adv在人臍靜脈內皮細胞中敲低和過表達LRRC8A。結果發現，LRRC8A 敲低增加了SA-β-gal陽性衰老細胞的數量以及p53、p21和p16得表達，而 LRRC8A 過表達則減少了SA-β-gal陽性衰老細胞的數量和p53、p21和p16得表達。

機制上，內皮細胞 LRRC8A 在T172位點磷酸化 AMPK，進而促進 SIRT1 核轉位，最終拮抗 p53 依賴的衰老通路并激活 FOXO3 依賴的抗氧化通路。

最后，研究人員探究了內皮細胞 LRRC8A 過表達是否能夠延緩自然衰老小鼠的血管衰老。將老年小鼠分別注射 AAV-LRRC8A 或 AAV9-ICAM2-GFP 進行治療，結果發現，與對照組小鼠相比，AAV-LRRC8A 組小鼠的 PWV 顯著降低，毛發稀疏和褪色癥狀顯著減輕，耐力和前肢握力顯著提高， 血管狀態顯著改善。

總的來說，該研究首次證實內皮細胞 LRRC8A 是 AMPK-SIRT1 軸的新型調節因子，并表明靶向 LRRC8A 是治療血管衰老和與年齡相關的慢性疾病的一種有前景的治療策略。

參考文獻：

https://academic.oup.com/cardiovascres/advancearticle/doi/10.1093/cvr/cvaf212/8316292