惡性腫瘤是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的第二大原因。據(jù)統(tǒng)計,約有44%-45%的人口在一生中會被診斷出某種類型的惡性腫瘤。盡管現(xiàn)代癌癥治療以延長患者預(yù)期壽命為核心目標(biāo),但針對這種嚴(yán)重且復(fù)雜的疾病,其管理方案和患者生活質(zhì)量(QoL)的改善仍存在局限,尤其是癌癥相關(guān)疼痛和慢性疲勞綜合征的治療方面。數(shù)據(jù)顯示,高達(dá)54%的患者會出現(xiàn)癌癥相關(guān)疼痛,這一比例令人擔(dān)憂。
癌癥患者出現(xiàn)疼痛會顯著增加心理障礙(如焦慮、抑郁和自殺傾向)的風(fēng)險,并影響患者的日常活動能力(例如注意力集中)。化療引發(fā)的“化療腦”等副作用同樣會對日常生活造成干擾。值得注意的是,疼痛與慢性疲勞綜合征(CFS)的成因不僅涉及疾病本身的生理機(jī)制,還與藥物、放療、化療等治療手段產(chǎn)生的副作用密切相關(guān)。
慢性疲勞綜合征(CFS)是一種病因不明的復(fù)雜慢性疾病,主要表現(xiàn)為勞累后持續(xù)性不適和疲勞。患者常伴有睡眠障礙、認(rèn)知功能減退及肌肉無力等癥狀。目前尚無基于實(shí)證的診斷檢測手段,但學(xué)界已制定多項(xiàng)研究診斷標(biāo)準(zhǔn)以確保研究結(jié)果具有一致性、可靠性和可比性。盡管各診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異,但均要求患者必須出現(xiàn)持續(xù)性嚴(yán)重疲勞癥狀。
慢性疲勞綜合征(CFS)的病程通常至少持續(xù)六個月,且具有明確發(fā)作特征,常見伴隨肌痛、情緒波動和睡眠障礙等癥狀。該疾病的患病率估計值差異顯著,每10萬人中可能有2至4900例不等,具體數(shù)值因診斷標(biāo)準(zhǔn)不同而存在較大波動。女性患病概率是男性的三到四倍。系統(tǒng)性綜述表明,患者完全康復(fù)的情況極為罕見,但癥狀改善的發(fā)生率明顯高于完全康復(fù)。
然而總體預(yù)后不容樂觀,若未及時接受系統(tǒng)治療,多數(shù)患者病情會逐漸惡化并影響工作能力。臨床醫(yī)生針對CFS的不同癥狀,會采用抗抑郁藥、多巴胺受體激動劑和鎮(zhèn)痛藥物等多種藥物治療方案。
一些既往關(guān)于藥物治療的綜述發(fā)現(xiàn),這些治療在CFS中的作用是不確定的、不充分的或沒有證據(jù)的。在下面的研究中,科研人員評估了一種聯(lián)合策略管理患有CFS的癌癥患者的效果。
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方法
1、干預(yù)
(1)大和米蕈(MGN-3/Biobran)
大和米蕈(MGN-3/Biobran)是一款廣為人知的膳食補(bǔ)充劑。根據(jù)不同的補(bǔ)充與調(diào)節(jié)醫(yī)學(xué)(CAM)理論體系,它屬于“生物食品”輔助療法范疇。其活性成分阿拉伯木聚糖是一種半纖維素化合物,當(dāng)米糠與香菇提取酶共同作用時會釋放這種物質(zhì)。
在最新研究中,科研人員使用了1000毫克袋裝的大和米蕈(MGN-3/Biobran)(日本東京大和制藥株式會社生產(chǎn))。其配方與日本、英國、歐洲及美國市場銷售的非處方產(chǎn)品完全一致。該制劑于1999年獲得日本健康食品與營養(yǎng)食品協(xié)會頒發(fā)的健康食品認(rèn)證(JHFA)標(biāo)志。
(2)腫瘤熱療(即調(diào)制電熱療系統(tǒng))
腫瘤熱療是一種快速發(fā)展的輔助性補(bǔ)充療法,廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療。其原理基于傳統(tǒng)熱療方法,但除了單純提高體溫外,更注重直接吸收細(xì)胞外液中的電場能量,并破壞癌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。
該療法與放療及多種化療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),不僅能增強(qiáng)免疫原性,還能有效緩解患者疼痛。熱療被譽(yù)為“已知最古老的抗癌武器”,自1989年問世以來便被廣泛應(yīng)用。通常不單獨(dú)使用,而是與化療、放療或其他療法聯(lián)合應(yīng)用。
該技術(shù)通過電容耦合原理(類似電容器工作方式)傳輸13.56兆赫的無線電波能量,利用腫瘤細(xì)胞外液在接近細(xì)胞膜區(qū)域的特殊吸收特性實(shí)現(xiàn)治療效果。腫瘤組織的阻抗低于周圍組織,因此大部分透入能量都被癌變病灶吸收。這種對腫瘤組織的精準(zhǔn)聚焦(自聚焦)機(jī)制使得外部聚焦技術(shù)變得多余。
腫瘤熱療通過持續(xù)加熱腫瘤組織的細(xì)胞外液,實(shí)現(xiàn)溫度的恒定提升。由于能量供應(yīng)持續(xù)不斷,細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)電解質(zhì)之間會形成溫度梯度(溫差),直至治療結(jié)束時達(dá)到熱平衡狀態(tài)。這種(絕對數(shù)值極低的)溫差作用于同樣微小的治療距離范圍內(nèi),細(xì)胞膜(從細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi))并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞膜的不穩(wěn)定熱應(yīng)激,導(dǎo)致這些細(xì)胞凋亡。
(3)CAM研究
用于檢測pH狀態(tài)的BETA測試,以及Enderlein暗場顯微鏡測試。
(4)所有患者每月需完成以下問卷
查爾德疲勞量表(CFQ)、患者總體變化評估量表評分、歐洲腫瘤研究與治療組織生活質(zhì)量量表第三版(EORTC QLQ-C30)以及視覺模擬評分(VAS)。
隨訪檢查流程還包括以下項(xiàng)目:血液檢測(重點(diǎn)關(guān)注貧血、中性粒細(xì)胞減少癥)、胃腸道問題監(jiān)測(惡心、嘔吐、體重下降、食欲減退、腹瀉、便秘)、神經(jīng)系統(tǒng)副作用(手足綜合征、周圍神 經(jīng) 病變、化療腦(記憶障礙)、疲勞)、化療內(nèi)分泌副作用(潮熱)、皮膚癥狀(脫發(fā))、基礎(chǔ)生活質(zhì)量評估(及與基線水平的變化)。
程序
1、受試者招募
研究對象來自佩奇大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院下屬的山本康復(fù)研究所(位于匈牙利布達(dá)佩斯)——該機(jī)構(gòu)作為慢性疲勞綜合征專科康復(fù)服務(wù)的門診單位,通過隨機(jī)對照試點(diǎn)研究從患者數(shù)據(jù)庫中篩選出60名符合美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)標(biāo)準(zhǔn)的受試者。
入選患者均患有不同階段的各類癌癥,且正在接受化療或放療治療,同時尋求補(bǔ)充性與替代醫(yī)學(xué)療法以實(shí)現(xiàn)病情自我管理。
在為期6個月的研究周期中,共有30名受試者符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。其中30人被選中接受大和米蕈(MGN-3/Biobran)+腫瘤熱療治療,另外30人作為對照組。研究期間共實(shí)施15次腫瘤熱療(局部加熱),每次治療持續(xù)1小時,每15周進(jìn)行一次療程。本研究制定了明確的隨機(jī)分組標(biāo)準(zhǔn),確保了研究的公平性和可重復(fù)性。
參與者需經(jīng)腫瘤科醫(yī)生確診為癌癥,并且在0-10分疼痛評分量表中基線疼痛評分為3分或以上。研究者認(rèn)為受試者的疼痛是由基礎(chǔ)癌癥或癌癥治療引發(fā)的。所有參與者均具備行動能力并定期隨訪(6個月),血小板計數(shù)≥5萬/毫升,且已獲得主治醫(yī)師同意參與本研究。
若受試者無法獲得主治醫(yī)師的許可、拒絕簽署知情同意書或涉及任何當(dāng)前訴訟,則會被排除在研究之外。同時感染HIV/乙型肝炎病毒、中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)低于1000/毫升(定義為中性粒細(xì)胞減少癥),或存在血小板計數(shù)低于50,000/毫升的出血性疾病患者也會被排除。總計有10名受試者因上述原因被排除在研究之外。
本研究納入了根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)1994年標(biāo)準(zhǔn)確診的慢性疲勞綜合征(CFS)患者,且需同時患有癌癥。其他入選標(biāo)準(zhǔn)包括:癌癥病程在6至18個月之間、年齡超過18歲,以及出現(xiàn)以下兩種或以上提示免疫激活的癥狀:淋巴結(jié)觸痛、咽喉疼痛或體溫調(diào)節(jié)異常。若患者正在服用免疫調(diào)節(jié)藥物、無法參加門診隨訪,或處于妊娠及哺乳期,則會被排除在外。
在試驗(yàn)啟動前,科研人員進(jìn)行了以下三項(xiàng)檢測:
(1)臨床輔助檢查:貝塔測試、恩德萊因暗視野顯微鏡檢查;
(2)常規(guī)檢查:心電圖、血液檢測(定性分析、定量檢測、離子指標(biāo)、蛋白質(zhì)、腎功能及肝功能);
(3)心理評估:查爾德疲勞量表(CFQ)、患者總體變化印象量表(PGIC),以及歐洲腫瘤研究與治療組織生活質(zhì)量量表第三版(EORTC QLQ-C30)和視覺模擬評分量表。
治療期間因不同原因排除了10名受試者,具體流程詳見示意圖(圖1 )。所有25名靜息狀態(tài)招募患者均接受大和米蕈(MGN-3/Biobran)+腫瘤熱療治療,另25名對照組患者則按常規(guī)治療方案接受化療或放療。
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圖1.使用大和米蕈(MGN-3/Biobran)和Oncothermia以及對照的研究流程圖。
在治療全程中,腫瘤熱療每周進(jìn)行一次(共15次),每次持續(xù)60分鐘,每次使用140瓦能量,并通過局部電極對腫瘤區(qū)域施加電流。研究結(jié)束時(第24周),診斷測試將重新開展。
所有治療包均包含大和米蕈(MGN-3/Biobran),除外包裝標(biāo)注的研究編號外,其他信息完全一致。所有患者需每日三次服用1克大和米蕈(MGN-3/Biobran),需將其溶解于水或牛奶中服用,持續(xù)24周。
本研究采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問卷(EORTC QLQ-C3)和視覺模擬評分法(VAS)評估疼痛。這兩種測量工具已被證實(shí)對癌癥患者具有良好的效度和信度。
EORTC QLQ-C3包含30個條目,用于評估與健康相關(guān)的生活質(zhì)量,涵蓋五個功能維度(軀體功能、角色適應(yīng)、情緒狀態(tài)、認(rèn)知能力和社會交往)及八個單項(xiàng)癥狀量表(疲勞、惡心嘔吐、疼痛、呼吸困難、失眠、食欲減退、便秘和腹瀉)。
所有功能與癥狀量表均采用4分制(1=完全不符合至4=非常符合),總分范圍為0-100分。生活質(zhì)量評估則使用7點(diǎn)量表(從“極差”到“優(yōu)秀”)。總體健康狀況代表較高的生活質(zhì)量(QoL);癥狀量表評分較高則表明癥狀水平較高。
研究采用標(biāo)準(zhǔn)視覺模擬評分(VAS)評估受試者的疼痛主觀感受。每位受試者面前會放置一條100毫米長的橫線,兩端分別標(biāo)注“無痛”和“最劇烈疼痛”。受試者根據(jù)自身當(dāng)前疼痛程度在橫線上進(jìn)行標(biāo)記,評估人員則用直尺測量患者標(biāo)記的位置。
所有受試者需在研究開始時完成兩項(xiàng)評估量表,并在第4、8、12、16、20、24周結(jié)束時再次完成。受試者需在每月治療前預(yù)先填寫表格。此外,在最后一次治療后4周(即第28周結(jié)束時)還進(jìn)行了現(xiàn)場隨訪評估。本研究未收集關(guān)于醫(yī)患互動或患者預(yù)期的相關(guān)信息。
研究團(tuán)隊(duì)對接受大和米蕈(MGN-3/Biobran)+ Oncothermia治療的患者和僅接受化療或放療(對照組)的患者進(jìn)行了評估,以確認(rèn)等效性。
除研究人員和參與者外,數(shù)據(jù)庫管理員在分析完成前始終處于盲態(tài)。所有患者均被建議保持自然健康飲食,確保攝入足夠的水果和蔬菜。本研究未向參與者提供額外飲食指導(dǎo),也未監(jiān)測其食物攝入量。
由于實(shí)驗(yàn)室檢測NK細(xì)胞活性會被視為對試驗(yàn)成本的額外投入,且無法直接助力驗(yàn)證大和米蕈(MGN-3/Biobran)和Oncothermia是否能改善癌癥患者慢性疲勞綜合征癥狀這一核心研究目標(biāo),因此未直接進(jìn)行相關(guān)檢測。
結(jié)果指標(biāo)的管理:每份自填問卷的開頭部分都有書面說明,要求受試者報告當(dāng)前狀況。為了減少研究人員期望對回答的影響,要求受試者在私下完成問卷。
2、結(jié)局指標(biāo),數(shù)據(jù)分析
(1)統(tǒng)計分析
所有分析均采用意向治療原則,使用社會科學(xué)統(tǒng)計軟件包(SPSS 11.5)進(jìn)行,顯著性水平設(shè)定為5%,并采用雙尾檢驗(yàn)。患者人口學(xué)特征通過均值和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)進(jìn)行描述。針對個體病例,計算了第8、12、16、20周以及第24、28周(4周隨訪后)時VAS評分、EORTC QLQ量表及總體健康狀況/生活質(zhì)量較基線的改善百分比。
計算方法為將基線與終點(diǎn)評分之差除以基線評分。VAS評分、疲勞指數(shù)及EORTC QLQ中的總體健康狀況均以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。P < 0.05視為具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外,還對各評估指標(biāo)進(jìn)行了縱向回歸分析(隨機(jī)混合效應(yīng)模型),以描述自基線起隨時間變化的整體趨勢和變化速率(考慮所有測量指標(biāo)基線值的差異)。
結(jié)果
1、CAM診斷
進(jìn)行了BETA測試和Enderlein暗場顯微鏡測試。BETA(組織pH測量)測試用于確定全身的完整pH狀態(tài)。根據(jù)Enderlein的說法,暗場顯微鏡能夠通過血液中的細(xì)微異常在早期階段檢測疾病。在德國和美國,采用這種方法的人數(shù)正在不斷增加。
對醫(yī)師和衛(wèi)生保健從業(yè)人員,因?yàn)檫@個簡單的測試似乎可以提供關(guān)于患者健康狀況的重要信息。見圖2。科研人員使用五階段評分系統(tǒng)來描述血液狀態(tài)。
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圖2.β測試和Enderlein暗場顯微鏡。
患者的抗氧化水平在治療前后也進(jìn)行了測定。BETA測試分?jǐn)?shù)的平均值分別為2.6 ± 0.2和1.1±0.3(治療前和治療后,p<0.01)。這些數(shù)據(jù)表明,治療前全身pH狀態(tài)顯示組織酸性較強(qiáng),但大和米蕈(MGN-3/Biobran) + Oncothermia使全身pH狀態(tài)恢復(fù)正常。
Enderlein暗視野顯微鏡檢測顯示存在大量淤泥(治療前血液中出現(xiàn)“淤積”和異常細(xì)胞,平均分?jǐn)?shù)為2.7 ± 0.1),但治療后淤泥和異常細(xì)胞的數(shù)量顯著減少(1.7 ± 0.1,p<0.01,圖3A和B)。
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圖3A.Enderlein明場顯微鏡檢查顯示治療前血液中有大量渣和異常細(xì)胞(平均分2.7 ± 0.1),但治療后渣和異常細(xì)胞的數(shù)量都明顯減少。( 圖3B)
圖3. A)代表性暗場顯微鏡照片,B)大和米蕈(MGN-3/Biobran)+Oncothermia使用前(左)和使用后(右)。
這意味著患者在接受大和米蕈(MGN-3/Biobran) + Oncothermia管理后健康狀況顯著改善。最終,其抗氧化水平從低值提升至正常范圍(治療前后分別為1.0 ± 0.01和2.7 ± 0.2,p<0.01)。
對照組患者的細(xì)胞外基質(zhì)(CAM)檢測數(shù)據(jù)未見明顯變化。研究共篩選60名參與者,其中10人被排除。剩余50名參與者均順利完成研究,后續(xù)有2人因病情自然進(jìn)展加重而退出。在完成研究的48名參與者中,女性占28人,男性占20人。
在48名參與者中,15人被診斷為乳腺癌,其余3人分別被診斷為白血病、非霍奇金淋巴瘤以及胰腺癌、前列腺癌和肝癌。情緒功能和生活質(zhì)量的改善百分比可參見圖4(圖5)。(數(shù)據(jù)來源于第4周和第24周的CFQ問卷調(diào)查)
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圖4.治療和未治療患者的物理功能(深綠色:未治療)。
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圖5. CFQ問卷和身體活動,VAS量表*綠色處理,紅色未處理。
一般健康狀況/QoL、VAS和疲勞的平均分?jǐn)?shù)(圖6A)。在圖6B中可以看到,VAS、身體功能、情緒功能和QoL的百分比改善,包括接受治療和不接受治療的數(shù)據(jù)。
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圖6. A)情緒功能(黑色治療組,紅色未治療組)。B)身體功能、情緒功能、VAS評分、QoL的改善。
2、常規(guī)診斷
ECG、血檢(定性、定量、離子、蛋白、腎和肝功能參數(shù))用于確定患者的健康狀況。未發(fā)現(xiàn)CFS特異性變化,且在BioBran+ Oncothermia或?qū)φ战M治療前后均無顯著變化。
3、心理測試
采用查爾德疲勞量表和患者總體變化印象問卷(EORTC QLQ-C3)以及視覺模擬量表(VAS)來確定患者的身心狀態(tài)和評分( 圖6B)。
在分析中,減少的數(shù)量意味著患者感覺更健康或更有力量。最重要的發(fā)現(xiàn)是在大和米蕈(MGN-3/Biobran)+ Oncothermia治療前,CFQ問卷平均得分為23.9±2.3分,但治療后顯著下降至14.6±2.3分。未接受治療的對照組(CFQ得分為23.2 ± 7.2分,p<0.01)則無明顯變化。
治療后PGIC評分平均為2.1 ± 0.5分(表示“顯著改善”),這表明患者認(rèn)為該療法有助于緩解慢性疲勞綜合征癥狀。未接受治療的對照組PGIC評分為4.3 ± 0.9分(表示“無變化”)。在圖7中可以看到患者總體健康感覺的變化。
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圖7.使用(黑色)和未使用(綠色)患者的總體健康感覺。
科研人員采用試點(diǎn)對照設(shè)計,探究大和米蕈(MGN-3/Biobran)聯(lián)合Oncothermia療法能否改善具有免疫相關(guān)癥狀的癌癥患者慢性疲勞綜合征(CFS)癥狀。
科研人員認(rèn)為該研究方法有效降低了結(jié)果偏差的可能性。研究結(jié)果表明,大和米蕈(MGN-3/Biobran)與Oncothermia聯(lián)合療法不僅能緩解癌癥患者的CFS癥狀,還能通過雙重機(jī)制發(fā)揮作用:大和米蕈(MGN-3/Biobran)用于免疫刺激,Oncothermia則提供靶向射頻熱療;熱應(yīng)激作用可破壞腫瘤細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),誘導(dǎo)其凋亡,同時增強(qiáng)大和米蕈(MGN-3/Biobran)的天然生物刺激活性,從而幫助CFS患者恢復(fù)穩(wěn)態(tài)平衡。
本試驗(yàn)的理論依據(jù)源于既往研究——CFS患者常出現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞活性下降和抗氧化水平降低的現(xiàn)象,推測其可能與潛在的免疫功能障礙有關(guān)。鑒于大和米蕈(MGN-3/Biobran)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均能有效激活NK細(xì)胞活性,科研人員推測這種聯(lián)合療法對部分CFS患者可能具有治療價值。他們沒有直接測量NK細(xì)胞的活性,而是集中精力測量參與者的癥狀改善。
2003年一項(xiàng)針對16名受試者的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),接受免疫藥理學(xué)藥物異丙肌苷治療的慢性疲勞綜合征(CFS)患者,其癥狀改善程度與NK細(xì)胞活性增強(qiáng)存在相關(guān)性。然而,麥克德莫特及其團(tuán)隊(duì)在2006年提出了一種新型NK細(xì)胞刺激劑——大和米蕈(MGN-3/Biobran),可緩解CFS患者疲勞癥狀的有效性。盡管NK細(xì)胞活性增強(qiáng)與CFS癥狀改善可能存在關(guān)聯(lián),但其具體作用機(jī)制尚未明確,兩者關(guān)系仍不清晰。
為此,麥克德莫特團(tuán)隊(duì)開展了雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn),對71名CFS患者進(jìn)行為期8周的大和米蕈(MGN-3/Biobran)(每日三次,每次1克)或安慰劑對照。結(jié)果顯示大和米蕈(MGN-3/Biobran)對CFS并無特異性療效,兩組患者均未出現(xiàn)明顯改善。
隨著時間的推移,評估慢性疲勞綜合征(CFS)干預(yù)措施時安慰劑對照的重要性愈發(fā)凸顯。雖然麥克德莫特及其同事未能證明大和米蕈(MGN-3/Biobran)應(yīng)用后對CFS患者有任何療效,但科研人員后來改進(jìn)了治療方案,將大和米蕈(MGN-3/Biobran)與靶向射頻療法結(jié)合使用。
這種綜合療法效果顯著,因?yàn)橹委熐癈FS患者的全身pH狀態(tài)顯示組織酸性顯著,Enderlein暗視野顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)血液中存在大量沉淀物和異常細(xì)胞,且抗氧化狀態(tài)降低;但治療后這些指標(biāo)均恢復(fù)正常。最重要的發(fā)現(xiàn)是治療后CFQ和PGIC評分的平均值顯著下降,而未使用大和米蕈(MGN-3/Biobran)+ Oncothermia的對照組則未出現(xiàn)此類效果。
后來的研究也提供了證據(jù),證明傳統(tǒng)的診斷和測試不是CFS診斷的有用工具,然而CAM測試(如暗場顯微鏡和BETA-test)可以為醫(yī)療專業(yè)人員提供幫助,以監(jiān)測癌癥患者CFS治療的有效性。
結(jié)論
在這項(xiàng)初步研究中,EORTC QLQ-C3量表和生活質(zhì)量(VAS)評估結(jié)果顯示:免疫調(diào)節(jié)劑大和米蕈(MGN-3/Biobran)+ Oncothermia的聯(lián)合策略可能通過增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性這一協(xié)同機(jī)制,有效緩解癌癥患者的疼痛癥狀并改善生活質(zhì)量(作為慢性疲勞綜合征的一部分),最終實(shí)現(xiàn)更好的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。
大和米蕈(MGN-3/Biobran)與Oncothermia的協(xié)同作用可能激活I(lǐng)型強(qiáng)制性免疫系統(tǒng)對抗惡性腫瘤。科研人員發(fā)現(xiàn)大和米蕈(MGN-3/Biobran)在腫瘤患者中具有重要的輔助價值。大和米蕈(MGN-3/Biobran)與Oncothermia的聯(lián)合使用可促進(jìn)完全緩解,而單純化療很少能達(dá)到這種效果。
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