中國博后一作Cell論文：發現全新細胞死亡方式——Mitoxyperilysis，由線粒體氧化驅動，可用于癌癥治療

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

先天免疫激活和代謝紊亂同時發生，是許多疾病（例如癌癥、感染、自身免疫疾病等）的的關鍵驅動因素，這兩種情況的結合常常導致線粒體功能障礙 和氧化應激，直接造成細胞和組織損傷，從而推動疾病發展。然而，其背后的具體分子機制和調控通路，目前尚不清楚。

2025 年 11 月 28 日，圣裘德兒童研究醫院Thirumala-Devi Kanneganti團隊（博士后王亞秋為論文第一作者）在國際大獎學術期刊Cell上發表了題為：Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis 的研究論文。

該研究表明，先天免疫激活和代謝紊亂（innate immune activation and metabolic disruption，IIAMD）會導致線粒體和細胞膜的長期接觸，其產生的活性氧會造成細胞膜的局部破裂，進而導致細胞的溶解、死亡。研究團隊證實，這是一種全新的細胞死亡方式，并將其命名為——Mitoxyperilysis。更重要的是，這種細胞死亡形式可被用于癌癥治療（先天免疫激活+禁食），促進腫瘤消退，為癌癥治療帶來了新思路。

研究團隊表示，該研究發現先天免疫激活和代謝紊亂導致了協同效應，激活了一種新的細胞死亡途徑——Mitoxyperilysis。了解細胞死亡途徑實際上關乎生死，該研究從機制上明確這一新途徑，也為未來挽救生命的治療干預措施提供了新思路。

論文通訊作者Thirumala-Devi Kanneganti（左），論文第一作者王亞秋（右）

王亞秋，2014 年本科畢業于中國農業大學，2019 年博士畢業于筑波大學，2020 年底至今在 圣裘德兒童研究醫院進行博士后研究工作。

感染以及癌癥等疾病，會促使體內釋放分子警報信號，激活先天免疫系統。與此同時，受感染或癌變的細胞還會爭奪附近的營養物質，導致該區域出現代謝紊亂?？茖W家們分別對先天免疫激活和代謝紊亂這兩個過程進行了研究，但很少將它們放在一起研究，這導致我們對于體內真正發生的生物學過程的理解嚴重不足。

在這項研究中，研究團隊在觀察這兩個過程如何協同作用時，發現許多細胞經歷了一種此前未被描述過的炎癥性細胞死亡。

線粒體是細胞中的“能量工廠”，正常情況下，線粒體在細胞內不斷移動并執行其功能以提供能量。如果線粒體受損，就會產生活性氧（ROS），這種危險的氧元素形式會與附近的結構發生化學反應，從而造成細胞損傷。當研究團隊將先天免疫激活和營養限制相結合時，他們通過顯微鏡觀察發現，受損的線粒體會靠近細胞膜，使得線粒體產生的活性氧能夠攻擊細胞膜，直到其破裂或“溶解”，從而導致炎癥性細胞死亡。

論文第一作者王亞秋博士表示，這些受損的線粒體長時間與細胞膜接觸，直到細胞在接觸部位破裂。這種機制不依賴于 caspase 活性，也不同于此前發現的細胞焦亡（Pyroptosis）、泛凋亡（PANoptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）、鐵死亡（Ferroptosis）和氧死亡（Oxeiptosis）等，表明這是一種新的細胞死亡形式。

研究團隊進一步尋找了控制Mitoxyperilysis的分子，他們發現，mTORC2調控了這一細胞死亡過程，而抑制 mTOR 可恢復細胞骨架活性，使片足（lamellipodia）能夠收縮并將線粒體從細胞膜附近拉走，維持細胞膜的完整性，從而阻止細胞破裂和死亡。他們還發現，先天免疫和代謝信號對于這一過程都至關重要，敲除先天免疫受體也會阻止這種細胞死亡。

研究團隊進一步發現，Mitoxyperilysis在腫瘤細胞中也會發生，這暗示了其潛在的轉化應用價值。近期，有研究嘗試通過限制飲食或“餓死癌細胞”來治療癌癥，還有研究嘗試使用先天免疫激活劑來治療癌癥，但尚無臨床試驗將兩者結合起來。該研究顯示，先天免疫激活和代謝紊亂需同時作用才能促進癌細胞死亡，因此，研究團隊對這一方法進行了驗證。

研究團隊證實，在禁食小鼠的腫瘤中連續兩天注射促炎性細菌成分以激活先天免疫后，腫瘤出現顯著消退，且腫瘤內出現壞死（這是大量細胞死亡的標志），這些死亡的細胞顯示出典型的 Mitoxyperilysis 分子特征（包括線粒體位于已溶解腫瘤細胞周邊）。相比之下，僅激活先天免疫的小鼠，或處于禁食狀態但未激活先天免疫的小鼠，其腫瘤大小均未見縮小。

該研究的核心發現：

• 先天免疫和代謝信號協同作用通過 Mitoxyperilysis 誘導細胞死亡；

• 線粒體與細胞膜的長時間接觸會導致局部膜氧化損傷；

• mTOR 抑制縮短了線粒體與細胞膜的接觸時間并恢復了細胞膜的完整性；

• 激活先天免疫和代謝協同作用可縮小腫瘤體積。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01251-6