SEPN1基因相關肌病合并脊柱側凸的圍術期管理一例

*僅供醫學專業人士閱讀參考

本文報告1例SEPN1-RM合并脊柱側凸患兒于北京協和醫院接受脊柱矯形融合術的診療過程及術后隨訪情況

編者按

《協和醫點通》專欄為《協和醫學雜志》與“醫學界”聯袂推出，旨在將立足臨床實際，聚焦《協和醫學雜志》中常見病與疑難癥的診療方案、學科指南前沿動態，以“協和標準”為基石，通過醫學界的全平臺渠道，為全國醫務工作者、醫學生以及對深度醫學知識有需求的公眾，搭建一座權威、可靠的知識橋梁。期待每一期文章，都能為您“點”透迷霧，“通”達新知，助各位在醫學探索的道路上行穩致遠。

SEPN1基因（又稱SELENON基因）負責編碼硒蛋白N（SelN），由SEPN1基因突變所致的先天性肌病稱為SEPN1基因相關肌病（SEPN1-RM），主要臨床表現包括肌力下降、脊柱僵硬及呼吸衰竭等[1-2]。SEPN1-RM是一種極為罕見的疾病，目前總體患病率未知，全球累計報告病例不足150例[3]。本文報告1例SEPN1-RM合并脊柱側凸患兒于北京協和醫院接受脊柱矯形融合術的診療過程及術后隨訪情況，旨在加深臨床醫師對該病的認知，并為此類罕見病患者的圍術期管理提供臨床借鑒。

病例資料

患兒男性，11歲，因“脊柱側凸3年，加重2個月”就診于北京協和醫院骨科。該患兒為足月剖宮產娩出，出生體重4.4 kg，新生兒期喂養正常，6個月齡前大運動發育正常，此后運動發育逐漸落后于同齡人，18個月可獨立行走，但走路不穩，易跌倒，下蹲后起立困難，無法正常跑步。患兒8歲時因咳嗽、喘憋就診于當地醫院，被診斷為咳嗽變異性哮喘，伴嚴重低氧血癥及二氧化碳潴留，予以藥物及機械通氣等對癥治療后好轉，同時被診斷為睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，夜間使用呼吸機輔助通氣治療。同年發現患兒雙肩不等高，X線片提示脊柱側凸，未予治療。近期發現患兒胸腰段脊柱畸形較前加重，考慮側凸進展迅速，且有手術指征，故收住院并擬行脊柱矯形手術。

入院時患兒身高153 cm，體重56 kg，雙下肢不對稱，右下肢拖步，呈搖擺步態，腰部前傾，胸腰段左側凸畸形，右側髂嵴較左側高約2 cm，可見剃刀背，脊柱前屈活動受限，肘關節屈曲攣縮，指關節輕度過伸，膝外翻。此外，四肢肌力降低（雙下肢近端肌力2~3級，遠端肌力3~4級），雙上肢近端肌力3級，遠端肌力4級。四肢淺感覺減退，腱反射未引出，Babinski征陰性。

?輔助檢查

全脊柱正側位X線片示脊柱側凸，胸腰段左側凸，Cobb角為51°（圖1A、1B）。

圖1 患兒術前影像學資料

A.全脊柱正位X線片；B.全脊柱側位X線片

全血細胞分析、凝血功能基本正常。

生化檢測：肌酸激酶為207 U/L（↑），其余指標基本正常。

血氣分析（吸氧濃度為21.0%）：pH值為7.34，動脈血二氧化碳分壓為50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa，↑），動脈血氧分壓為90 mm Hg，血漿碳酸氫根濃度為26.0 mmol/L，血漿乳酸濃度為2.0 mmol/L，標準堿剩余值為0.9 mmol/L。

肺功能檢查：第1秒用力呼氣容積（FEV1）為0.99 L，FEV1占預計值的百分比為41.0%；用力肺活量（FVC）為1.02 L，FVC占預計值的百分比為36.0%；第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）為96.7%，FEV1/FVC占預計值的百分比為115.0%；采用單次呼吸法測定的肺一氧化碳彌散量（DLCO-SB）占預計值的百分比為64.0%，提示患兒存在限制性通氣功能障礙伴彌散功能減低。

睡眠呼吸監測：佩戴呼吸機后，睡眠呼吸暫停低通氣指數為0次/h，平均血氧飽和度為99.4%，最低血氧飽和度為97.0%，心電圖基本正常。

超聲心動圖示，心臟結構及功能未見明顯異常，左心室射血分數為71.0%。肌電圖可疑肌源性損害。神經傳導速度檢測示，上下肢運動波減低。

雙大腿磁共振成像（MRI）結果示，雙側大腿肌肉變薄、多發脂肪浸潤；頸椎、胸椎、腰椎MRI結果示，頸椎生理曲度變直，胸椎、腰椎側彎，椎旁肌、股外側肌多發脂肪浸潤（圖1C、1D）。

圖1 患兒術前影像學資料

C. 腰椎MRI（箭頭所指為脂肪浸潤的椎旁肌）；Ｄ. 雙大腿MRI（箭頭所指為脂肪浸潤的股外側肌）

?基因檢測

獲得患兒父母知情同意后，采集患兒及其父母外周靜脈血，行家系全外顯子測序，并應用Sanger測序對疑似致病突變位點進行驗證。全外顯子測序結果示，患兒存在SEPN1基因復合雜合突變。突變1來源于其母親的移碼突變：c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），位于1號外顯子；突變2來源于其父親的無義突變：c.921G＞A（p.Trp307*），位于7號外顯子（圖2）。

圖2 患兒及其父母SEPN1基因 Sanger測序圖

A.患兒父親Sanger測序：外顯子1無突變，外顯子7存在雜合無義突變c.921G＞A（p.Trp307*）；B.患兒母親Sanger測序：外顯子1存在雜合插入突變c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），外顯子7無突變；C.患兒Sanger測序：為SEPN1基因的復合雜合突變，其中外顯子1存在雜合插入突變c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81），外顯子7存在雜合無義突變c.921G＞A（p.Trp307*）

根據2015年美國醫學遺傳學與基因組學學會（ACMG）的意見，兩個突變的生物學致病等級均可能致病[4]，且該突變此前未見報道，為新發突變位點。該患兒SEPN1基因的復合雜合突變遺傳自父母，父母各攜帶其中1個雜合突變，符合先證者及其家系成員表型與基因型的遺傳學共分離規律。

根據患兒病史、家族史、臨床表現、體格檢查、輔助檢查及基因檢測結果，患兒被確診為SEPN1-RM合并脊柱側凸。完善術前檢查后，根據兒科、呼吸與危重癥醫學科、神經科、麻醉科、重癥醫學科等多學科會診意見，術前繼續應用呼吸機治療，并加強呼吸功能鍛煉。圍術期加用異丙托溴銨及沙丁胺醇霧化吸入治療。全身麻醉下行后路脊柱矯形、內固定術、植骨融合術（T7~L5）及股四頭肌/椎旁肌活檢，手術時間為290 min，術中出血量約1000 mL，自體血回輸420 mL，輸注異體同型紅細胞懸液2個單位，血漿400 mL。術后返回重癥醫學科繼續治療。動脈血氣分析復查未見低氧血癥或二氧化碳潴留，當日轉回骨科病房，繼續接受夜間無創呼吸機通氣治療。患兒術后恢復進程順利，復查全脊柱正、側位X線片示矯形效果滿意，Cobb角矯正至9°（圖3），于術后第7天出院。肌肉活檢病理學檢查示慢性肌源性損害（圖4）。

圖3 患兒術后X線影像

A.全脊柱正位X線片；B.全脊柱側位X線片

圖4 患兒肌肉活檢病理檢查結果

A.椎旁肌蘇木精-伊紅染色（×100）：肌纖維大小輕度不等，無變性、壞死及吞噬，肌內膜和束膜結締組織增生；B.椎旁肌ATP酶染色（×100）：肌纖維類型不均，Ⅰ型肌纖維占絕對優勢；C.股四頭肌蘇木精-伊紅染色（×100）：肌纖維大小明顯不等，部分肌纖維重度萎縮或肥大，個別肥大肌纖維呈漩渦狀改變；肌內膜和束膜結締組織明顯增生；D.股四頭肌ATP酶染色（×100）：Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維比例和分布大致正常

?隨訪情況

患兒恢復良好，術后未發生上呼吸道及肺部感染，繼續接受夜間無創呼吸機輔助通氣治療，步行500 m后出現氣短癥狀。術后6個月返院復查，結果顯示一般情況良好，患兒身高為163 cm，體重為65 kg。全脊柱正、側位X線片顯示矯形維持效果滿意，Cobb角為8°。肺功能結果顯示，FEV1為1.22 L，占預計值的百分比為39.0%；FVC為1.23 L，占預計值的百分比為33.0%；FEV1/FVC為99.1%，占預計值的百分比為118.0%；DLCO-SB占預計值的百分比為87.0%，提示仍存在限制性通氣功能障礙伴彌散功能減低。

硒是人體必需的微量元素，具有重要的生理功能。硒蛋白是一類含有微量元素硒的蛋白質，硒以硒代半胱氨酸的形式存在于其中，并發揮抗氧化防御、甲狀腺激素代謝、免疫功能以及DNA合成和修復等關鍵作用[5-6]。目前已在人體內發現25種硒蛋白，其中由SEPN1編碼的SelN是目前唯一確定與人類遺傳疾病相關的硒蛋白[7]。

SelN是一種內質網糖蛋白，具有潛在的鈣結合EF手模體和含硒代半胱氨酸的結構域，其還原酶活性在基于氧化還原的鈣穩態、針對氧化和內質網應激的細胞保護以及促進肌肉組織再生中均發揮關鍵作用[8]。

SEPN1基因突變最先見于脊柱強直型肌營養不良，隨后又發現其與多微小軸空病、先天性肌纖維類型不均以及伴有馬洛里小體樣包涵體的結蛋白相關肌病相關[1,9-10]。這些臨床疾病均為常染色體隱性遺傳病，具有相似的臨床和分子特征，因此逐漸被認為是同一類疾病，并被命名為SEPN1-RM[2]。

復習相關文獻發現，SEPN1-RM常起病隱匿，進展緩慢，病程早期缺乏特異性表現，常被忽視。由于該病較為罕見，目前缺乏對此類患者系統性、全生命周期的隨訪。超過70%的患者在新生兒期至嬰兒期發病，極大程度影響粗大運動發育[11]。

在肌無力方面，該病的突出表現為軸向和近端肌肉無力，同時由于膈肌受累，發病早期即可出現以睡眠相關呼吸功能不全為突出表現的呼吸功能損害[12-13]。目前所有已報道的病例均會出現呼吸衰竭，但呼吸衰竭程度與肢體無力程度明顯不成比例，約80%的患者10歲左右獨立行走時即表現出呼吸衰竭，并需機械通氣輔助治療[3,14]。

在關節方面，約20%的患者表現為遠端關節過度松弛并伴肌肉攣縮，例如手過度松弛伴手指屈肌攣縮。80%以上的患者可合并脊柱側凸，與其他類型脊柱側凸不同，SEPN1-RM脊柱畸形突出表現為以脊柱屈曲受限為主要特點的脊柱僵硬[14-15]。

在治療方面，約13%的患者選擇配戴支具行保守治療，約40%接受手術治療，接受手術治療的平均年齡為13.6歲[16]。盡管目前尚缺乏此類患者平均存活時間的報道，但普遍認為呼吸肌無力導致的呼吸衰竭是影響預期壽命的重要因素[3]。

目前，尚無針對SEPN1-RM的治愈方法，臨床以對癥支持治療為主。脊柱矯形內固定術可改善脊柱及胸廓畸形，加強脊柱力量支撐，有助于保留呼吸功能，延緩呼吸衰竭進展，進而延長預期壽命。對于存在呼吸功能受累的患者，盡管側凸矯形術形成的創傷可導致術后短期肺功能下降，但對遠期呼吸功能的保留有積極影響，被視為可行的治療手段之一[3]。

本例患兒的臨床表現與SEPN1-RM的典型特征相符，自幼即表現出肌力差的癥狀，但未引起重視。隨著病情進展，患兒出現哮喘、呼吸衰竭及睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，并逐漸加重，伴隨脊柱屈曲受限的脊柱側凸。針對呼吸功能不全，已予患兒夜間無創通氣支持，以避免二氧化碳蓄積。鑒于患兒脊柱畸形進展迅速，保守治療存在呼吸功能進一步惡化的風險，故經充分術前評估和準備后行脊柱側凸矯形融合術。

該病例屬于神經肌肉性脊柱側凸，手術難度大，根據既往報道，此病圍術期及遠期并發癥發生率均高于特發性脊柱側凸，常見的圍術期并發癥包括大量出血、感染以及呼吸系統相關并發癥等；遠期隨訪則可見內固定失敗、遲發感染等[17]。為降低內固定失敗風險，本例患兒選擇了較為保守的融合范圍，以穩定椎作為近端及遠端的固定椎。同時，采用多棒矯形以提升局部矯形力量，避免高級別截骨可能引發的大量失血及神經系統并發癥。

對于SEPN1-RM這種罕見疾病而言，目前報告的攜帶相同基因突變的患者數量較少，尚不足以建立明確的基因型-表型關聯。已報告的病例均表現為常染色體隱性遺傳，所有接受檢測的先證者其父母均為健康雜合子攜帶者，約60%的先證者攜帶純合突變，其余為復合雜合突變。位于1號外顯子的純合突變（如c.-19_73del和c.1A＞G）見于表型最嚴重的患者中，預測這些突變可導致蛋白翻譯功能完全喪失[3]。

此外，同時攜帶2個位于任何外顯子中且預計導致蛋白翻譯缺失（如起始密碼子缺失或無義突變）的純合或復合雜合突變患者，同樣表現出更嚴重的表型[3]。本例患者攜帶SEPN1基因的復合雜合突變，其中包括位于1號外顯子的10個堿基重復插入導致的移碼突變［c.3_12dup（p.Arg5Glyfs*81）］，可導致該外顯子后續氨基酸序列全部改變；而位于7號外顯子的無義突變［c.921G＞A（p.Trp307*）］則可導致后續蛋白翻譯終止。二者均為可導致蛋白功能缺失的突變，因此患兒表型較為嚴重。雖術后1年肺功能復查結果示，其側凸矯形術后呼吸功能得到較好保留，但后續仍需密切隨訪，警惕呼吸衰竭及肌無力癥狀加劇。

該病例的圍術期管理面臨諸多挑戰，需采取精細且全面的策略進行應對，具體措施如下：

1、呼吸衰竭：患兒突出表現為與全身情況不相襯的嚴重限制性通氣功能障礙。與特發性、先天性脊柱側凸不同，SEPN1-RM可致呼吸肌病變，尤其是導致膈肌受累，嚴重影響患者呼吸功能。同時，全身不同程度肌纖維化、肌肉關節攣縮以及脊柱畸形共同作用，可進一步加劇呼吸功能障礙。嚴重肺通氣功能障礙（FVC＜40%）雖不是脊柱畸形手術麻醉的絕對禁忌證，但與術后并發癥發生率的增高密切相關。因此，對于SEPN1-RM患者的圍術期呼吸管理需給予特別關注[18]。術前應采取無創通氣糾正二氧化碳潴留，并積極進行呼吸功能鍛煉；術中實施保護性通氣策略，密切關注呼氣末二氧化碳濃度、二氧化碳分壓及氧分壓，確保有效通氣的同時，避免發生氣壓傷；術后轉入ICU進行密切監護，待麻醉藥物完全代謝、自主呼吸完全恢復、充分痰液引流后拔除氣管導管，并進行序貫無創通氣治療。

2、循環及容量：先天性肌病患者可同時合并心肌損傷，應特別關注其循環及容量管理。例如，DMD基因缺失引起的Duchenne型肌營養不良患者多伴有不同程度心肌損傷；TTN基因突變引起的肌聯蛋白相關肌病與擴張性心肌病相關；FLNC基因突變導致的肌原纖維肌病則與肥厚性心肌病相關[19-21]。此外，已有SEPN1-RM患者合并心肌損害的病例報告，但由于總體報告病例數量有限，目前尚無法確切了解心肌病變在此類患者中的發生率[22-23]。本例患兒術前心臟檢查雖未見明顯異常，但鑒于脊柱側凸矯形術范圍較大，加之椎旁肌肉纖維化、脊柱僵硬等因素，使術中剝離、顯露、矯形等操作均較特發性脊柱側凸復雜和困難，預計手術時間較長、出血量較多。因此，術中行橈動脈置管行有創動脈血壓監測，并采用目標導向液體治療，使術中平均動脈壓應維持于70~80 mm Hg，血紅蛋白水平≥100 g/L。

3、麻醉藥物選擇：本例患兒麻醉管理應考慮惡性高熱風險。惡性高熱是當易感個體應用鹵化吸入麻醉劑或琥珀膽堿后臨床表現為代謝亢進危象的一類疾病[24]。盡管經典的惡性高熱是由RYR-1基因突變所致的先天性肌病引發，但仍有包括SEPN1在內的多種其他先天性肌病相關基因被認為與惡性高熱易感性相關。例如，多微小軸空病和先天性肌纖維類型不均除常見于SEPN1-RM患者外，亦見于RYR-1基因突變患者[25]。因此，對于本例患者仍應警惕惡性高熱發生，圍術期應避免應用誘發藥物。同時，脊柱矯形術中需行神經電生理監測，應避免選擇對監測信號干擾的麻醉藥物，故本例患兒選擇全憑靜脈麻醉完成手術。

綜上所述，SEPN1-RM是一類極其罕見的先天性肌病，雖總體病程進展緩慢，但常伴隨多系統受累，其特征性的早發、呼吸衰竭、脊柱僵硬及畸形嚴重威脅患者健康，并為治療帶來巨大挑戰。對于當前尚無有效治愈方法的罕見病，治療方案，特別是圍術期管理方案的制訂應以現有證據為基礎，同時綜合考慮患者臨床表現、輔助檢查結果，充分理解其疾病特征和潛在的病理生理改變。在此基礎上，加強綜合評估，推動多學科團隊協作，以實現精細化、個體化的管理，確保患者圍術期安全。

注：本研究發表已征得患兒家屬知情同意。

作者簡介

北京協和醫院

陳唯韞

麻醉科主任助理，副主任醫師，碩士生導師。北京協和醫院麻醉科合理用血亞專業組組長。擅長 : 圍術期血液保護，疑難危重患者的麻醉，特別是重癥脊柱畸形患者的手術麻醉及困難氣道處理。

通信作者

北京協和醫院

梁錦前

骨科副主任醫師，副教授，碩士生導師。中國中西結合醫學會脊柱分會青年委員會副主任委員，SICOT中國部秘書，北京市中西結合醫學會脊柱分會青年委員，中國醫療保健國際交流促進會脊柱側凸研究會成人脊柱畸形組委員，中國醫藥教育學會脊柱畸形組委員兼秘書，白求恩基金會骨科基層醫生教育委員會秘書。擅長 : 各種復雜的脊柱側彎（包括先天性脊柱側彎，神經肌肉型脊柱側彎，神經纖維瘤病合并脊柱側彎等），頸椎病，頸椎管狹窄，胸椎管狹窄，腰椎間盤突出，腰椎管狹窄，腰椎滑脫，脊柱腫瘤，脊柱骨折等。

參考文獻：

[1]Moghadaszadeh B, Petit N, Jaillard C, et al. Mutations in SEPN1 cause congenital muscular dystrophy with spinal rigidity and restrictive respiratory syndrome[J]. Nat Genet, 2001, 29(1): 17-18.

[2]Ferreiro A, Quijano-Roy S, Pichereau C, et al. Mutations of the selenoprotein N gene, which is implicated in rigid spine muscular dystrophy, cause the classical phenotype of multiminicore disease: reassessing the nosology of early-onset myopathies[J]. Am J Hum Genet, 2002, 71(4): 739-749.

[3]Villar-Quiles R N, Von Der Hagen M, Métay C, et al. The clinical, histologic, and genotypic spectrum of SEPN1-related myopathy: a case series[J]. Neurology, 2020, 95(11): e1512-e1527.

[4]Filipe A, Chernorudskiy A, Arbogast S, et al. Defective endoplasmic reticulum-mitochondria contacts and bioenergetics in SEPN1-related myopathy[J]. Cell Death Differ, 2021, 28(1): 123-138.

[5]師敏霞, 李夢迪, 鄭曉琳, 等. 硒蛋白N結構及功能的研究進展[J]. 生命科學, 2017, 29(8): 769-772.

[6]Papp L V, Holmgren A, Khanna K K. Selenium and selenoproteins in health and disease[J]. Antioxid Redox Signal, 2010, 12(7): 793-795.

[7]Castets P, Lescure A, Guicheney P, et al. Selenoprotein N in skeletal muscle: from diseases to function[J]. J Mol Med (Berl), 2012, 90(10): 1095-1107.

[8]Chernorudskiy A, Varone E, Colombo S F, et al. Selenoprotein N is an endoplasmic reticulum calcium sensor that links luminal calcium levels to a redox activity[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020, 117(35): 21288-21298.

[9]Clarke N F, Kidson W, Quijano-Roy S, et al. SEPN1: associated with congenital fiber-type disproportion and insulin resistance[J]. Ann Neurol, 2006, 59(3): 546-552.

[10]Ferreiro A, Ceuterick-De Groote C, Jared J J, et al. Desmin-related myopathy with Mallory body-like inclusions is caused by mutations of the selenoprotein N gene[J]. Ann Neurol, 2004, 55(5): 676-686.

[11]Schara U, Kress W, Ｂ?ｎｎｅｍａｎｎ C G, et al. The phenotype and long-term follow-up in 11 patients with juvenile selenoprotein N1-related myopathy[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2008, 12(3): 224-230.

[12]郭恩玉, 李自普, 王建龍, 等. 以睡眠相關呼吸功能不全為突出表現的兒童硒蛋白N1相關肌病1例報告[J]. 實用臨床醫藥雜志, 2023, 27(7): 62-66.

[13]Caggiano S, Khirani S, Dabaj I, et al. Diaphragmatic dysfunction in SEPN1-related myopathy[J]. Neuromuscul Disord, 2017, 27(8): 747-755.

[14]Ogasawara M, Nishino I. A review of major causative genes in congenital myopathies[J]. J Hum Genet, 2023, 68(3): 215-225.

[15]Ziyaee F, Shorafa E, Dastsooz H, et al. A novel mutation in SEPN1 causing rigid spine muscular dystrophy 1: a case report[J]. BMC Med Genet, 2019, 20(1): 13.

[16]Silwal A, Sarkozy A, Scoto M, et al. Selenoprotein N-related myopathy: a retrospective natural history study to guide clinical trials[J]. Ann Clin Transl Neurol, 2020, 7(11): 2288-2296.

[17]Murphy R F, Mooney J F 3rd. Current concepts in neuromuscular scoliosis[J]. Curr Rev Musculoskelet Med, 2019, 12(2): 220-227.

[18]Chong H S, Moon E S, Park J O, et al. Value of preoperative pulmonary function test in flaccid neuromuscular scoliosis surgery[J]. Spine (Phila Pa 1976), 2011, 36(21): E1391-E1394.

[19]Strehle E M, Straub V. Recent advances in the management of Duchenne muscular dystrophy[J]. Arch Dis Child, 2015, 100(12): 1173-1177.

[20]Herman D S, Lam L, Taylor M R G, et al. Truncations of titin causing dilated cardiomyopathy[J]. N Engl J Med, 2012, 366(7): 619-628.

[21]Verdonschot J A J, Vanhoutte E K, Claes G R F, et al. A mutation update for the FLNC gene in myopathies and cardiomyopathies[J]. Hum Mutat, 2020, 41(6): 1091-1111.

[22]Bouman K, Gubbels M, Van Den Heuvel F M A, et al. Cardiac involvement in two rare neuromuscular diseases: LAMA2-related muscular dystrophy and SELENON-related myopathy[J]. Neuromuscul Disord, 2022, 32(8): 635-642.

[23]巴宏軍, 李軒狄, 林約瑟, 等. SEPN1基因突變所致擴張性心肌病1例并文獻復習[J]. 重慶醫學, 2018, 47(7): 1007-1008.

[24]Denborough M. Malignant hyperthermia[J]. Lancet, 1998, 352(9134): 1131-1136.

[25]Litman R S, Griggs S M, Dowling J J, et al. Malignant hyperthermia susceptibility and related diseases[J]. Anesthesiology, 2018, 128(1): 159-167.

本文來源：協和醫學雜志

責任編輯： 老豆芽

*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。