高端分子診斷之殤：海外翻盤，國內(nèi)悲壯前行？

李昀 | 撰文

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近期，一個在國內(nèi)許久不被提起的賽道又重回業(yè)內(nèi)視線。契機則是一樁國外的天價收購。

11月20日，雅培宣布成功收購癌癥早期檢測公司Exact Sciences。根據(jù)協(xié)議條款，Exact Sciences股東將獲得每股105美元的普通股，總股本價值約為210億美元。

Exact Sciences是IVD（體外診斷產(chǎn)品）領(lǐng)域的公認(rèn)龍頭。多名業(yè)界人士表示，這家公司產(chǎn)品好、行業(yè)影響力大。其商業(yè)成功的核心來源是一款名為Cologuard的結(jié)腸癌早篩產(chǎn)品，作為非侵入式CRC篩查方式，進入了“美國醫(yī)保”Medicare。

這也讓經(jīng)歷了最近幾年資本退潮期的分子診斷類行業(yè)乃至NGS（二代測序）子領(lǐng)域看到了些許希望。這一領(lǐng)域，一直處于“叫好不叫座”的尷尬境地——雖然臨床價值有目共睹，但投資人興趣不大。主要原因在于：如今該類企業(yè)的商業(yè)模式大多趨近“賣水”，沒法走出爆發(fā)式指數(shù)級增長的花路。

“這個領(lǐng)域的故事，在國內(nèi)沒法講得特別大。”一名產(chǎn)業(yè)從業(yè)者這樣描述高端診斷類企業(yè)在拉投資時的尷尬。

正因如此，收購才會被看成是一條更好的路。發(fā)起收購的企業(yè)都是有耐心做長線服務(wù)的，沒有“爆紅”訴求，看重產(chǎn)品在臨床上的戰(zhàn)略價值，也因此往往能給出更好的估值。

而同一條消息，在國外人心鼓舞；國內(nèi)從業(yè)者則只感到唏噓。

如果說診斷類企業(yè)在國外只是遇冷，那在國內(nèi)的境況則可稱為艱難求生。

就在收購發(fā)生當(dāng)日，燃石醫(yī)學(xué)發(fā)布了今年第三季度業(yè)績公告：實現(xiàn)營收1.32億元人民幣，同比增長2.3%，經(jīng)營現(xiàn)金凈流入為1640萬元，繼2024年第四季度后第二次實現(xiàn)現(xiàn)金流轉(zhuǎn)正。盡管如此，公司在這一季度依然處于虧損狀態(tài)。

一些投資人冷靜的表示：“燃石現(xiàn)金流為正意義不大，它還在勉力支撐。”但它業(yè)內(nèi)的同行，卻為“昔日的競爭對手”這一“微弱的好消息”感到鼓舞。

因為，這個行業(yè)其它更多的企業(yè)，幾乎全是壞消息。

臻和科技在2022年NGS的癌癥預(yù)后及監(jiān)測市場的市場份額為30.2%，排名第一，但依然在2023年沖擊港交所IPO時報表累虧25億，并最終撤回上市申請；曾市值14億美元的泛生子因股價下跌，已不得已退市；“早篩第一股”諾輝健康更是因造假丑聞全面崩塌。

這些企業(yè)都屬于高端分子診斷IVD，核心聚焦于腫瘤檢測，并以NGS等或復(fù)雜分子檢測方法作為主要解讀手段。

一度，在國外成熟且有巨大體量的高端分子診斷賽道，也讓國內(nèi)投資、產(chǎn)業(yè)界充滿希望，前幾年一度火熱。但近兩年比其它賽道更深的進入寒冬，盡管每家企業(yè)式微的原因各不相同，但背后存在著共通的壓力：資本環(huán)境的變化、監(jiān)管手段的缺位、市場普及的難做。

這條曾得到萬人助力的賽道，那些最早入局的企業(yè)，投入大量的時間和資金成本，以自身的存亡為代價，做了大量的醫(yī)學(xué)研究支持，成了第一批教育市場的“先驅(qū)者”。而賺到錢的卻是沒有做醫(yī)學(xué)市場投入，而是率先拿證、有產(chǎn)品，靠低價策略，瞅準(zhǔn)機會入局的企業(yè)。

這個賽道，蛋糕還沒有做大，卻涌出一大批切蛋糕的人。最悲壯的是：做蛋糕的和切蛋糕的，還不是一批人。

而那些“先驅(qū)者”，如果熬過這場寒冬，會吃到螃蟹、避免成為先烈嗎？

做了教育，丟了市場

高端分子診斷作為臨床應(yīng)用中的新生事物，在國內(nèi)外都經(jīng)歷了很長時間的市場教育和推廣階段。

以燃石醫(yī)學(xué)為例：公司2022-2024年銷售費用分別為3.7億元、2.5億元、1.9 億。盡管隨著普及度提升，費用逐年遞減，但對于一家還未扭虧的公司而言依然沉重。

同時，由于分子診斷仍屬藍海，不少已有穩(wěn)定商業(yè)化路徑的公司依然不會在此項上松懈。國外龍頭企業(yè)Guardant Health雖然在今年三季度收入已突破10億美元，但在2024年銷售費用依然高達1.801億美元，主要用于增強新醫(yī)生渠道和老醫(yī)生粘性。

和很多創(chuàng)新藥企業(yè)一樣，這些有自主研發(fā)產(chǎn)品的企業(yè)，會通過舉辦學(xué)術(shù)會議、開展多中心臨床研究、發(fā)表論文等方式傳遞的產(chǎn)品臨床價值。為了推廣自家的大Panel試劑盒，世和基因參與發(fā)表近400篇學(xué)術(shù)論文，總影響因子超2000分，幾乎可以支撐國內(nèi)高校幾十個教授的五年科研指標(biāo)。

但不同的是，分子診斷類企業(yè)的銷售還要面向公眾。據(jù)一名曾在該類企業(yè)市場部門工作過的人員回憶，公司非常重視在互聯(lián)網(wǎng)平臺投放相關(guān)信息。“比如科普基因檢測的原理、解釋NGS 檢測對精準(zhǔn)治療的意義等，大部分是以直播或短視頻的方式。”

“就二代測序而言，從最早的大panel、到伴隨診斷，再到早篩產(chǎn)品，經(jīng)歷了一波市場認(rèn)知的改變。”一名產(chǎn)業(yè)投資人說。

在商業(yè)化應(yīng)用的早期，醫(yī)生們主要停留在科研了解的階段；而后，企業(yè)開始將NGS技術(shù)與靶向藥物對應(yīng)，推出伴隨診斷產(chǎn)品，因為直接關(guān)乎治療方案，因此醫(yī)生認(rèn)知度明顯提升；后來，企業(yè)又將目標(biāo)人群擴大到無癥狀或高風(fēng)險人群，從醫(yī)生教育轉(zhuǎn)換到患者教育。

可以看出，無論是國內(nèi)外企業(yè)，在市場教育上都很用心，但實際效果卻很不一樣。

在美國，市場教育只是為了將傳統(tǒng)手段“以舊換新”；而在國內(nèi)，大部分患者原本就沒有檢測習(xí)慣。上述投資人以腸癌篩查為例：美國中老年人的十年內(nèi)腸鏡檢查覆蓋率高達60-70%，而在中國，50歲以上的高危人群中接受腸鏡的檢查甚至不足15%。“醫(yī)生更不會費心推薦，沒有動力也沒理由讓患者去消費更高價值產(chǎn)品。”

費用也確實是主要阻礙因素：在美國，很多分子診斷產(chǎn)品都由醫(yī)保和商報報銷；而在中國并不存在這種機制。

而另一方面，由于大眾對分子診斷的認(rèn)知和需求提升，但醫(yī)院等具有專業(yè)知識的機構(gòu)并不會主動參與選擇決策，這就造成了：行業(yè)門檻變低，企業(yè)靠營銷和低價瘋狂競爭。研發(fā)產(chǎn)品、完成全產(chǎn)業(yè)鏈閉環(huán)成了吃力不討好的事，一邊是辛辛苦苦做醫(yī)生和患者教育的企業(yè)，另一邊瞅準(zhǔn)時機沖出來“切蛋糕”的第三方醫(yī)學(xué)檢測（LDT）公司涌現(xiàn)。

由于大多數(shù)第三方醫(yī)學(xué)檢測跳過了產(chǎn)品的臨床用途，因此也少了很多產(chǎn)品的性能測試環(huán)節(jié)，在準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性上難以把關(guān)。上述從業(yè)者也以某LDT公司“以不超過3000元完成NGS腫瘤檢測”舉例，認(rèn)為同類型產(chǎn)品“比較粗糙”。

監(jiān)管的灰色地帶

在我國IVD早期的發(fā)展歷程中，就出現(xiàn)過監(jiān)管規(guī)則混亂，產(chǎn)品質(zhì)量混雜的現(xiàn)象。尤其是PCR領(lǐng)域，監(jiān)管層多次修訂行業(yè)規(guī)范，明確實驗室和人員資質(zhì)要求，最終才讓行業(yè)步入有序發(fā)展的正規(guī)。

而對于技術(shù)手段更復(fù)雜、類型更豐富的NGS類檢測，市場上卻缺少相應(yīng)的規(guī)范：法規(guī)上，企業(yè)只需要具備PCR實驗室資質(zhì)即可。但事實上，NGS是一種需要結(jié)合數(shù)據(jù)科學(xué)和醫(yī)學(xué)解釋的技術(shù)，傳統(tǒng)對環(huán)境和操作的把控并不足以生產(chǎn)出合格的NGS產(chǎn)品。

NGS難于管理的最主要原因在于品類繁多，需求不一。比如：如果要用于伴隨診斷，則要求高度關(guān)聯(lián)某類治療藥物，那么檢測需要針對性驗證；而如果是大panel則更為繁瑣，需要證明每個靶點的可重復(fù)性和臨床關(guān)聯(lián)。

缺乏監(jiān)管的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其直接后果就是難以報證，難以報證，就無法以正規(guī)渠道銷售產(chǎn)品。

早期，行業(yè)缺乏放證渠道，因而誕生了“樓道收費”的亂象；而現(xiàn)在，即使企業(yè)可以申報，但拿證依然是一件很難的事。

泛生子首席醫(yī)療官胡云富曾在接受媒體采訪時提到，由于中國藥監(jiān)部分會重點考察產(chǎn)品的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評分，避免過度檢測，因此獲批的都是“小而準(zhǔn)、用途清晰”的小panel。目前，獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的NGS腫瘤試劑盒能檢測的基因不超過10個。

上述從業(yè)者以業(yè)內(nèi)同行舉例：一家企業(yè)的產(chǎn)品，檢測覆蓋大約300多種過敏源。“在香港那么小的地方，一年還能做六七千萬的收入。但來到內(nèi)地，就報不了證，因為檢測內(nèi)容太多。報不了證，在中國就沒人敢推、沒人敢賣。”

事實上，國內(nèi)的NGS產(chǎn)品在質(zhì)量上并不比國外的差。很多企業(yè)都得到了行業(yè)內(nèi)合格證書和海外標(biāo)準(zhǔn)的背書，但想要在院內(nèi)合規(guī)推廣，這些證明并不會起太大作用。

最終，這些報不了證的企業(yè)只能靠第三方企業(yè)的外送。“在骨肉瘤、胰腺癌這些小眾領(lǐng)域，連鎖普檢第三方檢驗所做的都比較粗糙，但之前專業(yè)做NGS的公司會有各自產(chǎn)品的打磨。”

在院內(nèi)市場無法推廣，企業(yè)便做不了高質(zhì)量大規(guī)模的真實世界研究，這也進一步增強了公眾及監(jiān)管方對NGS領(lǐng)域的不信任感。由此形成惡性循環(huán)。

盡管由于監(jiān)管的灰色，NGS類檢測產(chǎn)品被耽誤了一些發(fā)展時機，但好在這一塊空缺正在慢慢被填上。

6月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《二代基因測序相關(guān)體外診斷試劑分類界定指導(dǎo)原則》，明確測序反應(yīng)通用試劑與文庫構(gòu)建試劑可組合申報第三類 IVD 注冊，同時要求企業(yè)核查現(xiàn)有產(chǎn)品注冊分類合規(guī)性。

沒有集采，卻受集采影響

和創(chuàng)新藥不同，高端分子檢測領(lǐng)域并沒有直接受集采影響。但不斷降低的治療成本，也在一定程度上影響了患者對檢測類產(chǎn)品價格的接受度。

“在過去，治療肺癌的藥物可能一年也有花30、40萬，大家覺得花1萬塊錢做基因檢測也沒什么；但現(xiàn)在，治療一年可能只需要3000塊錢，那大家可能就會選擇盲吃，吃不好就算了，反正便宜。”集采后，即使是一些自費藥物，價格負擔(dān)也大幅下降，從而削弱了精準(zhǔn)檢測在決策中的優(yōu)先級。

無論是伴隨診斷還是早篩，檢測類產(chǎn)品建筑其上的藥物經(jīng)濟學(xué)邏輯是“花小錢省大錢”；而現(xiàn)在，一降再降的藥品價格讓動輒幾千上萬的檢測費用格外刺眼。

最終，國內(nèi)的相關(guān)企業(yè)也和創(chuàng)新藥企業(yè)殊途同歸，選擇將海外作為下一個舞臺。艾德生物則在全球鋪開100多家經(jīng)銷商，并主攻日韓市場；世和基因的世和一號也在今年獲得FDA批準(zhǔn)，成為首款在中美歐三地獲批的腫瘤基因檢測產(chǎn)品，

但涉及基因的檢測類項目本就具有高度數(shù)據(jù)敏感性，海外市場尤其注重基因信息保護、患者同意書、跨境數(shù)據(jù)傳輸?shù)群弦?guī)性要求，也對國內(nèi)企業(yè)提出了技術(shù)以外的要求；且近年全球的醫(yī)療支付模式都在向全民降價的方向靠攏，因此出海空間并沒有想象中那么大，但至少證明了本土企業(yè)擁有的全球競爭力。

在上述從業(yè)者看來，未來高端分子診斷行業(yè)依然要借助大型企業(yè)的能量。

“未來醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向就是診斷和治療無法分開。最典型就是沒有PSA篩查，前列腺癌患者從哪里來？這就是一些MNC這兩年在做的事。”他也坦言，目前雖然融資難，但依然因為檢測行業(yè)的臨床剛需，有大藥企對公司產(chǎn)品感興趣，并通過合作協(xié)議解決了現(xiàn)金流問題。

近幾年，無論是中國還是全球，診療一體都呈現(xiàn)出顯著趨勢：目前，不少臨床試驗出于提高成功率的考慮，都已采用基于分子分型的研究方案，意味著未來診斷與治療的綁定將越來越深度，也會有越來越多的大藥企把精準(zhǔn)治療嵌入自己的治療生態(tài)中。

也許，在醫(yī)生、患者，以及監(jiān)管方都在適應(yīng)基因檢測這一新興賽道的日子里，診斷類企業(yè)和藥企的需求如何合規(guī)、有效地銜接才是過渡的關(guān)鍵。

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