清華大學歐光朔團隊最新PNAS

疼痛是一種多層面的體驗，不僅影響個體的生理功能，還會重塑其情緒狀態(tài)與社會互動模式。疼痛的表達及疼痛后情緒狀態(tài)受到社會環(huán)境的顯著影響。近期研究強調(diào)了社會獎勵——包括共情、支持與接納——在調(diào)節(jié)疼痛感知及繼發(fā)性負面情緒反應中的關鍵作用。然而，直接調(diào)控支配社會行為和社會獎勵的腦環(huán)路如何影響疼痛及負面情緒反應，目前尚不明確。

2025年11月20日，清華大學歐光朔獨立通訊在PNAS（IF=9.4）在線發(fā)表題為“Joubert syndrome 26 protein enforces compartmentalized motility of a ciliary kinesin”的研究論文。該研究探討了直接激活一個新發(fā)現(xiàn)的非經(jīng)典社會獎勵環(huán)路——即內(nèi)側(cè)杏仁核（MeA）至內(nèi)側(cè)視前區(qū)（MPOA）的投射通路——是否能夠緩解疼痛相關的情緒和行為反應。

實驗結(jié)果表明，在雄性和雌性小鼠中，通過光遺傳學或化學遺傳學手段激活MeA區(qū)的GABA能神經(jīng)元，均可顯著減輕電擊后的僵滯行為及焦慮樣行為，并降低熱板試驗中的疼痛反應。此外，光遺傳學激活MeA至MPOA通路也產(chǎn)生了相似的行為學效果。綜上，本研究拓展了對疼痛調(diào)控神經(jīng)環(huán)路機制的理解，并強調(diào)了在旨在改善人類健康與福祉的治療策略中納入社會與心理因素的重要性。

驅(qū)動蛋白是一類依賴于微管的馬達蛋白，在細胞內(nèi)運輸過程中發(fā)揮關鍵作用，它們能夠沿極性微管網(wǎng)絡轉(zhuǎn)運諸如細胞器、囊泡和信號分子等多種貨物。其運動性常被空間限制于特定的細胞區(qū)域——這一過程稱為“區(qū)域運動性”——從而確保貨物的精準遞送。這種空間調(diào)控對于維持細胞結(jié)構和功能至關重要。驅(qū)動蛋白定位的失調(diào)，例如異常進入禁止區(qū)域，與神經(jīng)退行性疾病和纖毛病相關。例如，神經(jīng)元或纖毛中驅(qū)動蛋白馬達的錯誤定位會破壞突觸囊泡運輸或纖毛信號傳導，從而導致諸如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和Joubert綜合征（JS）等病理改變。

初級纖毛是基于微管的感受細胞器，負責檢測細胞外信號并介導細胞間通訊。其組裝和維持依賴于鞭毛內(nèi)運輸（IFT），這是一種由驅(qū)動蛋白-2家族馬達和細胞質(zhì)動力蛋白-2驅(qū)動的雙向運輸系統(tǒng)。在秀麗隱桿線蟲中，感覺纖毛呈現(xiàn)雙分軸絲結(jié)構：具有九組微管雙聯(lián)體的中間段和具有九組微管單聯(lián)體的遠端段。兩種驅(qū)動蛋白-2馬達——異源三聚體驅(qū)動蛋白-II（KLP-11/KLP-20/KAP-1）和同源二聚體OSM-3——協(xié)同驅(qū)動IFT。驅(qū)動蛋白-II在纖毛基部和過渡區(qū)富集，但在中間段逐漸減少，而OSM-3則在遠端段占主導地位。最初，兩種馬達共同在中間段運輸IFT列車；隨后，OSM-3逐漸承擔全部責任，在遠端段推進貨物。這種“馬達交接”確保了纖毛的有效伸長，但調(diào)控驅(qū)動蛋白-II從IFT列車解離的機制仍未闡明。

一個尚未解決的關鍵問題涉及驅(qū)動蛋白-II被空間限制在纖毛中間段的機制。先前研究表明，多種蛋白激酶協(xié)調(diào)驅(qū)動蛋白-II的空間分布：dyf-5和dyf-18的缺失導致驅(qū)動蛋白-II異常滲入遠端段，而CDKL-1缺陷則將驅(qū)動蛋白-II–OSM-3的馬達交接重新定位至遠端區(qū)域。值得注意的是，DYF-5不通過直接磷酸化來調(diào)控驅(qū)動蛋白-II的定位，而CDKL-1影響驅(qū)動蛋白-II定位的機制仍有待闡明。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了關于空間限制驅(qū)動蛋白-II活性以維持區(qū)室化IFT的分子機制方面存在的重要知識缺口。

模式機理圖（圖片源自PNAS）

Joubert綜合征（JS）是一種神經(jīng)發(fā)育性纖毛病，以小腦蚓部發(fā)育不全、發(fā)育遲緩和視網(wǎng)膜變性為特征。超過40個基因與JS相關，其中許多編碼纖毛或IFT相關蛋白。Joubert綜合征26型（JBTS26, OMIM: 616650）由KATNIP（KIAA0556）基因突變引起，該基因編碼katanin相互作用蛋白。KATNIP調(diào)控katanin介導的微管切割，這一過程對纖毛發(fā)生至關重要。然而，JBTS26在纖毛結(jié)構和IFT調(diào)控中的機制作用仍不清楚。

秀麗隱桿線蟲是闡明Joubert綜合征突變機制的模式生物。本文中，作者揭示了Joubert綜合征26型蛋白（JBTS-26，先前命名為K04F10.2）在調(diào)控驅(qū)動蛋白-II區(qū)域運動性中的作用。作者證明JBTS-26特異性結(jié)合于纖毛中間段的雙聯(lián)微管，并直接與IFT顆粒亞基OSM-5/IFT88相互作用。引人注目的是，JBTS-26與KAP-1競爭結(jié)合IFT顆粒，從而將驅(qū)動蛋白-II從馬達-貨物復合體中置換出來。這一機制將驅(qū)動蛋白-II的運動性限制在中間段，確保了向OSM-3的正常馬達交接。作者的研究結(jié)果闡明了JBTS-26在纖毛運輸中作用的分子機制，并為理解驅(qū)動蛋白馬達空間調(diào)控缺陷如何導致如Joubert綜合征等纖毛病提供了見解。

https://doi.org/10.1073/pnas.2504374122