疫苗前沿 | mRNA疫苗+溶瘤病毒異源接種克服腫瘤內免疫抑制

導 讀 ：mRNA癌癥治療性疫苗在晚期癌癥中誘導腫瘤縮小方面受到限制，因為它們無法克服腫瘤內的免疫抑制機制。為解決這一限制，mRNA疫苗聯合其他免疫療法是主要的發展趨勢。

2025年5月，上海復諾健生物公司報道了一種mRNA疫苗+溶瘤病毒（OV）異源初免-加強免疫的方法。mRNA疫苗促進全身T細胞免疫，OV主要增強腫瘤微環境，二者聯合治療能夠有效克服瘤內免疫抑制，協同促進腫瘤消退。研究人員在動物模型中驗證了 mRNA 與OV聯合對抗晚期 HPV 相關腫瘤的療效。研究成果發表在Cell子刊Cell Reports。

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研究背景

mRNA 疫苗雖能激活系統性 T 細胞免疫，但由于無法突破腫瘤微環境的免疫抑制（如高表達 PD-L1、Treg 浸潤、M2 巨噬細胞極化），因此單藥治療對實體瘤的療效有限。

而溶瘤病毒（OV）能夠直接殺傷腫瘤細胞，釋放腫瘤抗原，并重塑腫瘤微環境（如增加細胞毒性 T 細胞浸潤、極化巨噬細胞為抗腫瘤表型）。但單獨使用時系統性免疫激活不足。

二者聯合可能實現“1+1＞2”的協同抗腫瘤效應。

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研究方法與結果

2.1 mRNA或溶瘤病毒單藥的免疫特征

溶瘤病毒T22H07：將HSV-1病毒的毒力基因敲除，插入HPV E6/E7抗原編碼基因，并引入信號肽促進抗原分泌，得到重組HSV-1病毒T22H07。

mRNA疫苗M22H04：利用mRNA編碼HPV mE7-mE6 免疫原，并包封在LNP（ALC-0315LNP）中。

小鼠模型：C57BL/6 小鼠皮下接種 TC1 細胞（HPV16 + 腫瘤），腫瘤體積達 80-100 mm3 時開始治療。

OV單藥：治療后 1 周腫瘤開始快速縮小，35 天時小鼠存活為90%，10% 腫瘤完全消失。潛在機制為，病毒裂解腫瘤細胞釋放 E7 抗原，誘導脾臟中 E7 特異性 CD8+ T 細胞顯著增加。

mRNA單藥：早期研究表明，M22H04能夠抑制TC1 腫瘤生長（小鼠腫瘤模型）。然而，在腫瘤晚期，其抑制效果急劇減弱，產生了高水平的免疫抑制。

二者在免疫微環境方面的對比

三劑疫苗接種后收集脾細胞進行scRNA-seq 分析。結果顯示，與 mRNA 處理的腫瘤相比，OV 處理組腫瘤中 T&NK 和 MP 細胞的增加更為明顯。這強調了 OV 在增強免疫細胞浸潤到腫瘤方面優于 mRNA。

二者在細胞免疫激活方面的對比

三劑疫苗接種后收集脾細胞，定量 E7 特異性 CD8 T 細胞。結果顯示，mRNA疫苗組的 E7 特異性 CD8 T 細胞比例比溶瘤病毒組高 10 倍以上。此外，mRNA疫苗組 E7 和 E6 特異性 T 細胞免疫反應的激活水平也顯著更高。結果表明，與瘤內溶瘤病毒療法相比，肌肉注射注射mRNA 疫苗在建立外周抗原特異性 T 細胞庫方面具有優勢。

2.2 mRNA+溶瘤病毒異源接種的協同效應

上述實驗數據表征了 mRNA 和 OV 單藥療法的優點和局限性，研究人員假設兩種療法聯合可提高治療實體瘤的治療效果。因此，他們設計了mRNA初免+OV加強的免疫程序，同時設置單藥作為對照組。

初免：第 4 天肌肉注射mRNA疫苗，引發 G1 小鼠以建立全身性 T 細胞免疫反應；

加強：第 9 天開始瘤內注射OV（3 次，間隔 2 天，引導 T 細胞入瘤）。

結果顯示，mRNA單藥組從啟動治療后 5 天開始顯示緩慢的腫瘤進展，隨后腫瘤抑制持續 10 天，隨后腫瘤快速生長。相比之下，OV 治療的假性腫瘤進展到第 15 天，然后快速縮小。第 35 天時，mRNA單藥組和OV單藥組小鼠存活率分別為50%、80%，完全緩解率為10% vs. 40%。

值得注意的是，mRNA 和 OV 聯合治療組表現出最慢的腫瘤進展和持久的腫瘤縮小，80% 的小鼠在第 20 天時完全緩解，第 35 天仍維持療效。

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結語

總體而言，初次免疫使用mRNA疫苗，建立了抗原特異性 T 細胞庫。隨后加強免疫中使用瘤內OV，以增強免疫細胞浸潤到腫瘤中，OV 通過在腫瘤內誘導先天性和適應性免疫反應，有效地優化了免疫抑制性腫瘤微環境。而相反的給藥順序會導致療效降低。

參考文獻

[1] Zhang K, Zuo D, Wang Z, Ding J, Xu J, Liu Y, Zhong Y, Jia W. Heterologous prime-boost with an mRNA vaccine and an oncolytic virus enhances tumor regression through overcoming intratumoral immune suppression. Cell Rep. 2025 May 22;44(6):115745. doi: 10.1016/j.celrep.2025.115745.

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撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設計| Alice