有望被“消除”的癌癥：創(chuàng)新療法研發(fā)如何為宮頸癌防治帶來新曙光？

編者按：宮頸癌是當今女性中發(fā)病率排名第四的癌癥，同時這也是一種可預防的疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）已經(jīng)于2020年提出《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，而疫苗接種、篩查和治療三個關(guān)鍵措施將在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。值得一提的是，人類對這些宮頸癌防控手段的探索集中爆發(fā)于近幾十年間。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在成立25年以來，見證了全球醫(yī)藥行業(yè)為宮頸癌病患帶來突破性療法的持續(xù)努力。在這個過程中，藥明康德也憑借一體化、端到端的CRDMO平臺，通過技術(shù)創(chuàng)新、高效協(xié)同和全流程服務(wù)，持續(xù)為合作伙伴的新藥研發(fā)提供關(guān)鍵支持。

臨床上對宮頸癌治療的探索始于公元前4世紀。但長達兩千余年的時間里，患者并沒有從放血、燒紅的鐵棍灼燙、強腐蝕劑等治療中獲益，反而加深了痛苦。“西方醫(yī)學之父”的希波克拉底曾對此寫下這樣一段話：“這種疾病的破壞性是如此巨大，與其治療，不如不做干預?！?/p>

直到19世紀，子宮切除術(shù)的出現(xiàn)才將宮頸癌的治療帶入理性時代。20世紀初，隨著放射性元素“鐳”被發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生嘗試將封裝在細管中的鐳置于宮頸癌病灶附近，利用其釋放的射線殺滅癌細胞，為宮頸癌治療帶來了新的突破。1912年，瑞典的醫(yī)學研究者報告了多例無法手術(shù)的宮頸癌患者在鐳放射治療后實現(xiàn)臨床治愈。如今，使用放射性同位素的放療（包括近距離放射治療）仍是宮頸癌治療的重要手段。

在整個20世紀，對于局部晚期的宮頸癌患者來說，放療幾乎是唯一的治療選擇。但想要實現(xiàn)長期生存，希望依舊渺茫。此時患者5年生存率只有40%~60%。宮頸癌領(lǐng)域正在等待下一個新突破的出現(xiàn)。

圖片來源：123RF

元兇現(xiàn)形，人類提出消除宮頸癌計劃

1951年初，后來被譽為“美國試管嬰兒之父”的霍華德·瓊斯（Howard Jones）還是一名兼職教員的婦產(chǎn)科醫(yī)生。他接診了一位31歲的持續(xù)陰道出血非裔女性患者，診斷結(jié)果正是宮頸癌。這位患者接受了當時最先進的鐳放射治療，然而，就在同年的10月，她就因癌細胞全身擴散而去世，結(jié)束了與疾病的短暫斗爭。

這位患者的名字叫海里埃塔·拉克絲（Henrietta Lacks）。治療期間，醫(yī)生從她身上采集了組織樣本。令人詫異的是，這些組織中的細胞在培養(yǎng)皿中展現(xiàn)出強大生命力，能不停分裂——成為第一株能夠在實驗室中“永生”的人源細胞。這些細胞，正是日后鼎鼎大名的海拉（HeLa）細胞。

海拉細胞迅速成為科學家手中重要的研究工具。從病毒學、癌癥研究到藥物研發(fā)，這些源自宮頸癌的細胞成為現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展的無名基石。

時間來到20世紀80年代，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）在海拉細胞中發(fā)現(xiàn)了HPV18病毒。事實上，他早在1976年便已提出“HPV病毒感染是宮頸癌主要誘因”的假說，但當這一觀點并未獲得廣泛認同。直到他先后發(fā)現(xiàn)的HPV16（在宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)）和HPV18（在海拉細胞中發(fā)現(xiàn)）被共同證實——僅這兩種高危型病毒就導致了約75%的宮頸癌病例。憑借這一奠基性發(fā)現(xiàn)，豪森于2008年榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。而在他獲獎之時，凝聚了他和無數(shù)科研者心血的HPV疫苗已經(jīng)投入使用，用于預防由HPV病毒引起的宮頸癌等多種疾病。

HPV疫苗的出現(xiàn)是癌癥防控歷史進程中的重大突破，直接推動了宮頸癌發(fā)病率的顯著下降。WHO已經(jīng)提出：力爭在本世紀末將宮頸癌發(fā)病率降低97%。該組織在2020年11月17日啟動了《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，并將每年的這天定為“全球消除宮頸癌行動日”，WHO指出這是人類歷史上首次承諾消除一種癌癥。該戰(zhàn)略設(shè)定了2030年的階段目標：參與行動的194個成員國的HPV疫苗接種覆蓋率達90%、篩查覆蓋率達70%，宮頸癌前病變和宮頸癌治療可及性達90%。

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將女性中最常見的癌癥之一，轉(zhuǎn)變?yōu)槿祟愂讉€有望消除的癌癥，無疑是醫(yī)學的巨大成就。在這個過程中，除了疫苗和篩查手段的普及，新藥研發(fā)帶來的治療手段的進步也發(fā)揮關(guān)鍵作用。上世紀90年代開始，宮頸癌新藥研發(fā)的歷程已經(jīng)悄然起步。

“餓死”腫瘤：抗血管生成療法登場

即將進入千禧年之際，宮頸癌治療迎來了新突破。一系列3期臨床研究顯示，相比僅使用放療，放化療聯(lián)合可將局部晚期宮頸癌患者的生存率提升30%至50%。1999年，美國國立癌癥研究所正式建議用放化療治療浸潤性宮頸癌。如今，卡鉑、奈達鉑、托泊替康等多種化療藥物均已應用于宮頸癌治療。

在此階段，另一個將惠及宮頸癌患者的歷史性突破也正在美國一家生物醫(yī)藥公司里悄悄醞釀。

1989年，剛加入基因泰克一年的Napoleone Ferrara博士利用業(yè)余時間分離純化了一種名為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的蛋白質(zhì)。幾年后，他成功制備出了一種小鼠單克隆抗體，證明了其可以中和人體VEGF，并抑制多種人類腫瘤細胞株在小鼠體內(nèi)的生長。這首次直接證明了腫瘤生長依賴于血管生成。這一發(fā)現(xiàn)最終催生了一款全新機制抗腫瘤藥：Avastin（bevacizumab，貝伐珠單抗）。

2004年，Avastin首先獲批用于腸癌治療。由于其廣譜抗腫瘤潛力，基因泰克迅速推進其在其他癌種中的臨床研究。在一項針對復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的3期臨床研究中，相比于化療組的12.9個月，貝伐珠單抗與化療聯(lián)用將患者中位生存時間延長至16.8個月。2014年，F(xiàn)DA批準貝伐珠單抗用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性的晚期宮頸癌治療。這是治療宮頸癌的第一個生物制品，為缺乏治療手段的晚期宮頸癌患者帶來了新的治療手段。

免疫治療與“不限癌種”療法登場

2018年，免疫檢查點抑制劑成功“破冰”宮頸癌治療，成為該領(lǐng)域下一個重要里程碑進展。Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）獲得FDA批準，用于二線治療PD-L1陽性的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。

而這只是宮頸癌免疫治療時代的開始。

繼Keytruda后，Libtayo（cemiplimab，西米普利單抗）、譽妥（賽帕利單抗）、恩舒幸（恩朗蘇拜單抗）、善克鈺（索卡佐利單抗）等抗PD-1/L1抗體相繼在全球范圍內(nèi)獲批，使宮頸癌治療邁入免疫治療時代。

免疫檢查位點抑制劑不僅成為了抗擊癌癥的全新選擇，其還給癌癥新藥研發(fā)帶來了全新范式：基于生物標志物而非發(fā)病部位開發(fā)“不限癌種”療法。

2017年，F(xiàn)DA批準了Keytruda用于治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）癌癥。這意味著，無論癌癥起源于哪個器官，只要具有這一分子特征，就能從這款藥物中獲益。宮頸癌患者也因此多了一個新的治療選擇。

此后，包括Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗）、Jemperli（dostarlimab）、百澤安（替雷利珠單抗）、恩維施（恩沃利單抗）等在內(nèi)的更多抗PD-1/PD-L1抗體均獲批用于MSI-H/dMMR實體瘤治療。

而這股“不限癌種”的浪潮也迅速席卷了針對其他生物標志物的抗癌藥研發(fā)。例如，Mekinist（trametinib，曲美替尼）與Tafinlar（dabrafenib，達拉非尼）聯(lián)用可治療具有

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新興的抗體偶聯(lián)藥物也緊隨其后。2023年，Enhertu（trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠單抗）針對不限癌種的HER2陽性實體瘤的2期臨床結(jié)果公布。該試驗中，宮頸癌患者有85%過往接受過兩線以上治療，Enhertu使這類沒有太多藥物可用的患者人群中的一半患者獲得客觀緩解，中位生存時間達13.6個月。憑借該結(jié)果，Enhertu于2024年獲FDA批準治療HER2陽性晚期實體瘤，不限原發(fā)位置與組織類型。

盡管這些“不限癌種”療法所針對的分子特征在宮頸癌中總體占比不高，但對于符合資格的患者亞群而言，這些新療法的出現(xiàn)無疑是黑暗中的一道光，為她們帶來了前所未有的生存希望。

多靶點、全新靶點百花齊放，更多突破在路上

業(yè)界并未滿足于現(xiàn)狀，更多新靶點、新療法正在被持續(xù)探索用于宮頸癌治療。

例如，研究人員發(fā)現(xiàn)大部分宮頸癌會過度表達組織因子（TF），它有助于腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成。2021年，靶向TF的ADC藥物Tivdak（tisotumab vedotin，維替索妥尤單抗）獲得FDA加速批準治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性的宮頸癌。

宮頸癌的聯(lián)合治療策略也正不斷深化。將不同靶點的藥物聯(lián)合使用，甚至是用一個藥靶向多個靶點的嘗試也越來越普遍。

2024年，齊倍安（艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗）在中國獲批上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。該藥由靶向PD-1的艾帕洛利單抗和靶向CTLA-4的托沃瑞利單抗以固定比例組成，并對CTLA-4抗體成分進行了科學設(shè)計和改造，從而使其成為毒性更低、耐受性更佳的雙免疫療法。在一項針對一線化療失敗的復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的2期臨床研究中，齊倍安取得了33.8%的ORR，中位無進展生存時間達5.4個月。

同年，一項在美國婦科腫瘤學會年會上公布的研究表明，抗PD-1抗體艾瑞卡（卡瑞利珠單抗）與多靶點酪氨酸激酶抑制劑艾比特（法米替尼）聯(lián)用治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，中位OS達20.6個月，較艾瑞卡單抗單藥組延長近6個月，比化療組多7個月。2025年，該聯(lián)合治療也在中國獲批上市。

2022年，宮頸癌領(lǐng)域還迎來了首個獲批的腫瘤免疫治療雙抗新藥：同時靶點PD-1和CTLA-4的開坦尼（卡度尼利單抗）。針對復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者二線治療的臨床研究顯示，該藥治療的完全緩解率達13.1%，而活性對照組均為0，開坦尼治療中位OS長于18個月，與活性對照組相比幾乎翻倍。

2025年在美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上公布的COMPASSION-16臨床試驗更新數(shù)據(jù)顯示，在復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療中，開坦尼聯(lián)合化療較單純化療顯著降低疾病進展風險38%，中位OS有望突破3年。且不同于傳統(tǒng)PD-1抑制劑單藥治療通常需要患者PD-L1表達水平較高才能取得較好的療效，開坦尼可使PD-L1表達陰性的患者也獲得顯著的生存獲益。該研究意味著，免疫治療或許將成為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療的新標準治療方案。

CRDMO模式賦能更多新藥研發(fā)

從放療、化療到靶向治療、免疫治療，宮頸癌的治療史也是一部人類醫(yī)學創(chuàng)新史。然而，百尺竿頭，更進一步，開發(fā)療效更優(yōu)、安全性更高的治療方案，是全球科研界持續(xù)探索的目標。如今，研究人員正探索將免疫療法與ADC、雙抗、治療性疫苗等新機制結(jié)合，努力讓更多晚期宮頸癌患者獲得長期生存的希望。

作為全球醫(yī)藥及生命科學行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，很榮幸見證了宮頸癌領(lǐng)域的一系列突破和新藥的誕生，更通過提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速多款宮頸癌疫苗及療法的研發(fā)進程、造福病患。

展望下一個25年，我們期待與產(chǎn)業(yè)同道繼續(xù)并肩前行，突破更多疾病領(lǐng)域的治療瓶頸，將更多創(chuàng)新療法更快帶到患者身邊。

參考資料：

[1]WHO官網(wǎng)：沒有人患宮頸癌的未來：全球首次承諾消除一種癌癥. From https://www.who.int/zh/news/item/17-11-2020-a-cervical-cancer-free-future-first-ever-global-commitment-to-eliminate-a-cancer

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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