Nat Neurosci：為什么大腦獨一無二？復旦大學彭漢川/劉裕峰團隊揭示樹突微環境腦圖譜構建機制

傳統腦圖譜大多是按細胞種類或基因活動來劃分大腦區域的，但這樣可能會漏掉一些細微差別。其實，神經元的“天線”也就是樹突（負責接收信號的部分）會根據它周圍微小環境的不同，長成不一樣的形狀。

基于此，2025年11月24日，復旦大學彭漢川教授團隊和劉裕峰研究員團隊在《nature neuroscience》雜志發表了“A mouse brain atlas based on dendriticmicroenvironments”揭示了基于樹突微環境的小鼠腦圖譜。

本文發現，神經元的樹突結構會受其周圍局部環境（稱為“微環境”）影響而形成特定模式。通過分析111只小鼠、超過10萬個神經元的樹突形態，研究者識別出多種微環境，這些微環境能將傳統腦區進一步細分使可分辨的腦區數量接近標準圖譜（Allen CCF）的兩倍。尤其在海馬中，具有相似局部樹突排布的神經元往往投射到相同的遠端腦區，說明局部結構能預測長程連接。這一基于微環境的新腦圖譜揭示了以往被忽略的精細分區并與功能差異對應，為理解大腦結構與功能的關系提供了新視角。

圖一 亞分區劃分與CCF-ME圖譜

作者通過分析小鼠腦中超過10萬個神經元的樹突結構，構建了一個名為 CCF-ME 的高分辨率全腦圖譜。該圖譜基于“樹突微環境”即每個神經元周圍約100微米范圍內的局部樹突形態特征并結合鄰近神經元信息進行空間加權整合，從而更穩定、精準地刻畫局部腦組織特性。

這些神經元來自111只小鼠，覆蓋全腦七大主要區域，幾乎遍布標準Allen腦圖譜（CCFv3）中的528個區域。利用自動重建技術，研究人員提取了每個神經元的24維形態特征，并通過聚類算法識別出 1,057個精細亞區，幾乎是CCFv3（582個）的兩倍。其中，大腦核團和小腦的細分最為顯著，分別增加78%和128%。

新圖譜不僅將許多原有腦區分成多個功能可能不同的子區域（如海馬、下丘腦等），還發現這些亞區在樹突總長度、分支直度等形態上存在系統性差異。更重要的是，區域越容易被細分，其內部形態變異和空間自相關性往往處于中等水平；而體積過大或過小、結構過于均一或混亂的區域則不易細分。

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總體而言，CCF-ME通過樹突微環境揭示了傳統腦圖譜無法捕捉的精細結構，為理解大腦如何通過局部形態差異支持復雜功能提供了全新基礎。

圖二 微環境特征圖譜

作者比較了單純依賴胞體分布、單獨神經元樹突分布與結合空間背景的微環境表示法。在從前到后的軸線上選擇了七個冠狀切片進行分析并對每個切片中前后軸兩側0.5毫米范圍內的神經元按其主要形態特征進行顏色編碼，結果顯示：主嗅球（MOB）中的神經元通常有較短且彎曲的分支；皮層神經元則表現出較長且直的分支；海馬區和其他特定區域如尾殼核（CP）、下丘（IC）以及小腦皮層（CBX）的神經元也顯示出各自獨特的模式。

更重要的是，微環境方法在同一腦區內顯示出了更高的空間一致性。例如，在至少含有10個神經元的397個CCF區域中，91%的區域在采用微環境表示時其Moran指數得分提高，意味著區域內特征方差減少，空間模式更加一致。這種改進在像MOB、VPL和CP這樣的區域尤為顯著。

此外，微環境方法還能幫助識別出各個CCF區域內的亞區，因為這些亞區間展現出了不同的形態特征。例如，伏隔核（ACB）中的神經元按照一種有序的方式分布在空間上。綜上所述，利用微環境的方法整合鄰近神經元的形態特征不僅能增強局部空間的一致性，還能保留亞區級別的空間分化，從而有助于更精確地劃分已建立的大腦區域。

圖三 CCF-ME圖譜中HPF神經元的軸突投射特異性

研究發現，海馬形成區（HPF）神經元的局部樹突微環境與其長程軸突投射高度相關，表明新構建的 CCF-ME 圖譜能顯著提升腦連接圖譜的精度。作者對比了在傳統 CCFv3 和 CCF-ME 中 HPF 神經元的投射模式發現：同一個 CCF 區域內不同 CCF-ME 亞區的神經元，投射目標截然不同。

此外，HPF 內部存在明顯的同側局部連接偏好且不同亞區投射范圍差異顯著：典型 CA1 神經元平均投向約20個 HPF亞區，而CA3、PAR和PRE亞區可投向 20-45 個，其中 R7 和 R4 因靶區更少而表現出更高特異性。

定量分析進一步證實：CCF-ME 亞區內神經元的投射模式更一致（變異小），而同一CCF 區域內變異更大；源與靶亞區間的投射相關性也更高（平均相關系數 0.61 vs. CCFv3 的 ~0.45）。

借助CCF-ME，作者還揭示了經典通路的新細節如 CA3 到 CA1 的 Schaffer 側支不僅存在于同側，還延伸至對側。

總之，CCF-ME 通過細分腦區清晰展現了以往被掩蓋的投射特異性，為理解海馬環路的精細連接提供了更準確的地圖。

圖四 CP的亞分區劃分與神經元連接多樣性

作者將樹突微環境分析拓展至CP，發現 CCF-ME 的亞區劃分與以往基于皮層–紋狀體投射和基底節環路的研究高度一致。傳統上 CP 沿前后軸分為四個水平，而 CCF-ME 進一步識別出“吻端-中間”過渡區，形成五級結構并合理歸類全部13個亞區。

全腦單神經元連接分析顯示，CP 各亞區具有特異的輸入輸出模式：例如，接收丘腦輸入的亞區集中在中間段外側，其神經元形態和投射特征相似；其他亞區則各有獨特的連接偏好。樹突微環境在 CP 中也呈現多維分化沿前后、內外、背腹軸均有形態梯度變化。

此外，在當前數據中，所有分析的 CP 神經元僅接收皮層輸入，凸顯皮層–紋狀體通路的核心作用。總體而言，CCF-ME 通過微環境特征有效復現并細化了已知功能分區，為理解紋狀體內部異質性提供了高分辨率結構框架。

總結

本研究基于樹突微環境構建了高分辨率小鼠腦圖譜（CCF-ME），將傳統腦區細分近一倍，揭示了以往被忽略的精細結構。該圖譜不僅提升了腦區分辨率還能預測神經元的長程投射模式，為理解腦結構-功能關系、環路組織原理及跨區域連接特異性提供了新框架，也為未來神經科學數據整合與跨研究比較奠定了標準化基礎。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02119-6

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