致敬時代 | 兩大諾貝爾獎突破與21世紀的新藥井噴讓這種癌癥不再致命

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

1853年，倫敦醫院，一名53歲的男子在與病魔抗爭了3年后去世，外科醫生John Adams為了搞清楚病因，做了尸檢，發現兇手隱藏在患者的前列腺中。Adams在病理報告里寫道，患者的前列腺發生了硬化，他進一步評論，這是一種很罕見的疾病。

這是醫學史上第一例通過病理檢驗確診的前列腺癌。但Adams恐怕不會想到150多年后，自己發現的這種疾病將會成為男性中最常見的癌癥之一。2020年，前列腺癌在112個國家中位列男性癌癥發病率首位，每年新增病例約140萬，占男性癌癥的15%，造成約40萬人死亡。

前列腺癌發病率確實出現了大幅增加，而且這種上升趨勢很可能還會繼續，研究預計到2040年，全球每年新增前列腺癌將達290萬。

為什么前列腺癌越來越多？背后有多個因素。首先是診斷手段的進步。直到20世紀初，前列腺癌才與其他類型的尿路梗阻區分開來，而如今，通過前列腺特異性抗原（PSA）篩查，臨床上可以發現非常早期的前列腺癌。

其次是老齡化趨勢。前列腺癌的發病率與年齡密切相關，而且這種隨年齡增長的增速幾乎超過所有癌癥。

其三則與生活方式有關。流行病學研究顯示亞洲男性的前列腺癌發病率低于西方，但移居歐美的亞裔男性風險顯著上升，提示飲食或環境因素可能影響前列腺癌的發病率。

不過，值得欣慰的是，過去幾十年里，前列腺癌的診療突飛猛進。對很多患者來說，前列腺癌的確診報告早已不再是一份宣告生命即將結束的“判決書”。

圖片來源：123RF

作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在過去25年發展歷程中，很榮幸見證了多款前列腺癌創新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款前列腺癌創新療法的研發進程、造福病患。今天這篇文章將回望前列腺癌創新療法的發展歷程，向那些拯救無數患者的英雄們致敬。

諾獎級發現打破治療僵局

醫學界很早就對前列腺癌發起了挑戰，1904年，泌尿科先驅，后來創辦了《泌尿外科雜志》（

The Journal of Urology

同一時期，居里夫婦發現了鐳、釙這兩個放射性元素后掀起的放療研究熱進入前列腺癌治療。法國泌尿科醫生Henri Minet嘗試用含鐳的導管經尿道或恥骨上導管治療前列腺癌，近距離放療成了最早用于前列腺治療的放療手段。

然而，這些早期突破后，前列腺癌的治療很快陷入僵局。受限于早期放療技術缺陷，操作過程對患者來說極痛，難以在前列腺癌中推廣。而手術對于已經出現癌細胞轉移的晚期前列腺癌患者也意義有限。

20世紀中期，泌尿科醫生面對的典型前列腺癌患者會是一位70歲剛出頭的老人，癌細胞已經轉移到骨骼或軟組織。這在當時幾乎等于被判了死刑，患者通常在1-2年里就會被癌癥奪去生命。

但前列腺癌治療的革命性突破即將在一所建立不久的醫學院里誕生。1927年，剛做完普外科住院醫師培訓，年僅26歲加拿大裔美國醫生Charles Brenton Huggins被招募到剛成立的芝加哥大學醫學院，作為整個醫學院最初的8名員工之一，Huggins博士被分配到了泌尿科，被迫迅速自學專科知識。

整個30年代，他不斷深入研究包括前列腺在內的男性泌尿系統器官。厚積薄發，1940-41年，Huggins博士與他的兩名學生連續發表了3篇論文，闡述通過睪丸切除術或雌激素治療來抑制雄激素活性，可以讓許多轉移性前列腺癌患者的腫瘤縮小。那些接受治療的患者短短幾天內疼痛就得到了顯著緩解，最初接受治療的21人中，有4人存活超過12年！

Huggins博士的發現開啟了前列腺癌治療的全新時代：去勢治療。由于超過80%的前列腺癌對雄激素存在依賴，去勢治療可以緩解絕大部分患者的病痛。Huggins也因此獲得1966年諾貝爾生理學或醫學獎。值得一提的是，他提出的口服雌激素藥物去勢療法還是第一個有效的全身性癌癥治療方法，是晚期腫瘤治療的劃時代突破。而對于廣大前列腺患者，時至今日，Huggins博士開啟的去勢療法仍然是最普遍有效的治療方法。

Charles Brenton Huggins博士（圖片來源：Nobel Foundation archive）

從LHRH激動劑到拮抗劑

盡管口服雌激素與睪丸切除術開啟了前列腺癌治療的全新時代，但很快這些去勢手段的局限性就顯現了出來，首先是口服雌激素降低血清睪酮水平會導致顯著的心血管毒性，增加血栓風險。其次，通過去勢或雌激素治療來消除雄激素，也不足以治愈晚期前列腺癌。

顯然，需要尋找更好的去勢治療手段，而這需要另一個諾獎級別的突破。

1971年，美國科學家Andrew Schally用了16萬頭豬的下丘腦，分離出800微克的一種名為促黃體生成素釋放激素（LHRH）的下丘腦激素。這種激素能刺激腦垂體釋放黃體生成素（LH），后者又能與睪丸上的受體結合，激活雄激素睪酮合成。

有趣的是，Schally博士發現盡管LHRH激動劑會導致血清睪酮短暫升高，但長期使用會產生抑制作用，下調垂體LHRH受體，降低血清睪酮，與去勢手術相當。于是，他嘗試將LHRH激動劑用于前列腺癌患者治療，發現可以顯著緩解癌癥相關的骨痛。

Andrew Schally博士（圖片來源：Nobel Foundation archive）

1977年，Schally博士獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。1985年，FDA批準了第一個用于治療晚期前列腺癌的LHRH激動劑Lupron（leuprolide，亮丙瑞林），之后，Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）、Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）相繼上市。70-80%的前列腺癌患者使用這些LHRH激動劑后，腫瘤能被有效抑制，同時，這些藥物沒有口服激素帶來的心血管、血栓風險，至今仍是優先使用的去勢治療手段。

可是，LHRH激動劑也有缺點，如同Schally博士當初觀察到的，這類藥物剛開始使用時會先增加體內睪酮合成，導致有些前列腺癌患者將經歷癌癥惡化。于是，業界開始尋找LHRH拮抗劑。

2008年，Firmagon（degarelix，地加瑞克），這種皮下注射的LHRH拮抗劑獲批上市，讓患者能更快降低血清睪酮，避免了去勢治療初始階段因睪酮短暫升高而出現癌癥惡化的風險。2020年，全球首個口服LHRH拮抗劑Orgovyx（relugolix，瑞盧戈利）獲批，又為患者提供了一種更便捷的治療選擇。

突破重重困難的抗雄激素

就在Schally研究LHRH的同一時期，60年代末，科學家發現了雄激素受體，這無疑帶來了新的潛在去勢療法研發方向。無論是LHRH激動劑還是拮抗劑，都存在影響性功能、導致潮熱等副作用，靶向雄激素受體的抗雄激素（雄激素受體拮抗劑）或許能避免這些副作用。很快科學家們找到了一個甾體類抗雄激素，cyproterone（環丙孕酮）。

科學家們對這第一個抗雄激素充滿期望，但挫折很快到來：環丙孕酮能透過血腦屏障，它不僅和前列腺癌細胞上的雄激素受體結合，還與下丘腦和垂體上的雄激素受體結合，阻斷雄激素合成的負反饋。這導致環丙孕酮治療的最終結局是增加血清睪酮，沒法起到去勢作用。

研究人員想了個對策：添加乙酸酯基團，合成Androcur（cyproterone acetate，醋酸環丙孕酮）。醋酸環丙孕酮保留了雄激素拮抗作用，作用于前列腺癌細胞；同時它也是一種孕激素激動劑，能與垂體中的孕激素受體結合，間接降低血清睪酮水平。這種雙機制治療的有效性與口服雌激素大致相當，1973年在歐洲獲批上市。

可是，人們發現醋酸環丙孕酮還是有局限性：它對雄激素分泌的影響會導致性欲減退和性功能障礙。業界開始尋找非甾體類的抗雄激素，以避免這些副作用。

圖片來源：123RF

Eulexin（flutamide，氟他胺）成為第一個進入臨床試驗的非甾體類抗雄激素，并于1989年獲得FDA批準用于前列腺癌治療。它和90年代獲得FDA批準的Casodex（bicalutamide，比卡魯胺）、Nilandron（nilutamide，尼魯米特）組成了第一代抗雄激素，或第一代雄激素受體拮抗劑。

盡管第一代抗雄激素如研究人員期望的，副作用更小，可是后續研究發現它們和環丙孕酮一樣，最終還是會穿過血腦屏障，增加LH釋放，進而導致血清睪酮升高。在轉移性前列腺癌患者的隨機試驗中，研究人員發現單獨使用第一代抗雄激素治療，與其它藥物或去勢手術去勢相比，盡管耐受性更好，但在總生存期和無進展生存期上，并無優勢。

雖有缺陷，但隨著第一代抗雄激素的出現，那些LHRH激動劑或拮抗劑治療無效的患者，可以加入抗雄激素，或者在一開始治療時就采用LHRH激動劑加抗雄激素的聯合雄激素阻斷，都能獲得更好的治療效果。

兩代抗雄激素改寫去勢抵抗性前列腺癌治療格局

不過，即便有了LHRH激動劑、拮抗劑以及第一代抗雄激素，大部分前列腺癌患者治療后僅能獲得幾年的緩解，之后腫瘤就會出現耐藥，發展成去勢抵抗性前列腺癌，最終成為奪走患者生命的主要原因。很長一段時間里，去勢抵抗性前列腺癌患者只能依賴多西他賽、卡巴他賽這些化療，療效也不理想。面對困難，醫藥界人士并未低頭，研究發現去勢抵抗性前列腺癌細胞大多是出現了雄激素受體擴增、點突變、剪接變體表達。不是抑制雄激素信號通路不行，而是第一代抗雄激素抑制不了這些改變了的雄激素信號通路，甚至，第一代抗雄激素在長期使用后能從拮抗劑轉為激動劑的缺點還將幫倒忙。

患者需要的是新一代抗雄激素。

而在2010年后，前列腺癌治療迎來了一個新藥井噴期：多個第二代抗雄激素陸續上市，徹底改變了去勢抵抗性前列腺癌的治療格局。

圖片來源：123RF

首先打破僵局的是2011年獲得FDA批準的Zytiga（abiraterone，阿比特龍），它是一種很特殊的抗雄激素，并不直接作用于雄激素受體，而是抑制雄激素合成。在轉移性去勢抵抗性前列腺癌的臨床試驗里，阿比特龍將患者的總生存時間從安慰劑組的10.4個月提升到了15.4個月。

阿比特龍只是一個開始，緊接著2012年，Xtandi（enzalutamide，恩扎盧胺）獲得FDA批準，這是一類全新的雄激素受體拮抗劑，不像第一代抗雄激素那樣會出現拮抗劑到激動劑的轉變。在對化療耐藥的去勢抵抗性前列腺癌患者中，臨床試驗顯示恩扎盧胺治療的總生存期達18.3個月，比安慰劑組的13.6個月有大幅提高。

不過，研究人員發現高劑量恩扎盧胺存在癲癇風險，這又成了后續第二代抗雄激素研發的指引。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）獲得FDA批準，它更少透過血腦屏障，緩解了癲癇風險。

2019年，Nubeqa（darolutamide，達羅他胺）成為最新一個獲得FDA批準的二代抗雄激素。達羅他胺對所有已知的雄激素受體突變都能維持抑制作用，即便是能導致恩扎盧胺、阿帕他胺耐藥的突變也不例外，使它成了應對耐藥問題的利器。

2022年與2025年，中國國家藥品監督管理局分別批準艾瑞恩（rezvilutamide，瑞維魯胺）與海納安（enzalutamide deuterated，氘恩扎魯胺）上市，這些二代抗雄激素又為患者帶來更多選擇。

精準治療進入前列腺癌

針對腫瘤特定分子特征的精準治療是過去20多年癌癥治療的巨大突破，但很長一段時間里，前列腺癌的精準治療一直處于空白狀態。

前列腺癌就沒有精準治療可以打擊的分子特征嗎？

一類基因突變引發了業界注意——DNA損傷修復（DDR）基因異常。在乳腺癌、卵巢癌中，基于“合成致死”機制開發的PARP抑制劑是針對

BRCA1/2

ATM

CHEK2

BRCA1

BRCA2

PARP抑制劑或許對部分前列腺癌患者也能有效！

臨床研究證實了這一點。一項在轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者中展開的3期臨床試驗顯示，對于具有

BRCA1

BRCA2

ATM

2020年，奧拉帕利以及Rubraca（rucaparib，蘆卡帕利）獲得FDA批準用于具有特定DDR異常的轉移性去勢抵抗性前列腺癌。2023年，另外兩個PARP抑制劑Talzenna（talazoparib，他拉唑帕利）和Zejula（niraparib，尼拉帕尼）也進入前列腺癌治療。

前列腺癌不再是精準治療的荒漠。

兩代免疫治療造福患者

免疫治療是另一項近年來深刻改變癌癥治療格局的重大突破。而早在2010年，前列腺癌患者就迎來了第一個免疫治療：Provenge（sipuleucel-T）。它其實是一種癌癥疫苗。從患者血液里分離出來的白細胞會在實驗室里和前列腺癌細胞的一種蛋白質，前列腺酸性磷酸酶（PAP）混合，然后這些接受了抗原刺激的白細胞被回輸到患者體內，增加對前列腺癌細胞的殺傷。

3期臨床試驗中，接受sipuleucel-T治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的中位生存期為25.9個月，優于安慰劑治療的21.4個月中位生存期。而與sipuleucel-T類似的另一種自體免疫治療Apceden也于2017年在印度獲批上市。

盡管比很多實體瘤都更早收獲免疫治療，但令人遺憾的是對于大部分前列腺癌患者，以PD-1單抗為代表的腫瘤免疫治療并不適用。可對少數幸運的患者，情況不同。

2017年，FDA劃時代地批準了Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）用于治療微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）的癌癥，不限癌種。該批準的基礎是臨床研究發現無論癌癥起源于哪個器官，只要具有MSI-H/dMMR這一分子特征，就能從帕博利珠單抗治療中獲益。

從此，具有該分子特征的前列腺癌患者也有了新的治療選擇。此后，更多PD-1/PD-L1抗體，如Jemperli（dostarlimab）、百澤安（tislelizumab，替雷利珠單抗）、恩維達（envafolimab，恩沃利單抗）、普佑恒（pucotenlimab，普特利單抗），也都獲批用于MSI-H/dMMR實體瘤治療。

MSI-H/dMMR在前列腺癌中比較罕見，可對于那少數患者，免疫治療帶來了新的希望。

前列腺癌治療迎來“定點靶向”放療

雖然過去20年，去勢治療、精準治療以及免疫治療的發展讓晚期前列腺癌患者有了很多治療選擇，但轉移性去勢抵抗性前列腺癌尚無法治愈，這使得那些接受多種治療后出現疾病進展的患者，亟需新的療法。

科學家將目光投向了前列腺特異性膜抗原（PSMA），一種在前列腺癌細胞上高表達的跨膜酶，而且大多數轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的轉移灶也表達PSMA，使它成了靶向前列腺癌的優良選擇。

箭有了，可配什么箭頭能最大程度殺傷癌細胞呢？

這次，研究人員想到了放療。2006年，美國普渡大學的科學家設計了一種高親和力的PSMA配體，并提出給該配體連接放射性藥物的設計。2012年，德國的研究人員又進一步改善了這種配體的親和力。

一種全新的藥物，結合放射性同位素镥177的PSMA高親和力配體，逐漸成型。

經過多年臨床研究，2022年，前列腺癌治療迎來了又一變革：FDA批準了第一個用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的放射性配體藥物：Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu]-特昔維匹肽）。

在相關的3期臨床研究中，晚期PSMA陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者被隨機分配至镥[177Lu]-特昔維匹肽聯合標準治療組或標準治療組。結果顯示，聯合治療組總生存期達15.3個月，顯著高于標準治療組的11.3個月。聯合治療降低死亡風險達38%。而且，聯合治療組中患者的總緩解率達到30%，而只接受標準治療患者的緩解率僅為2%。

镥[177Lu]-特昔維匹肽的出現是放射性配體藥物的重大突破，也為那些窮盡過往治療手段的晚期前列腺癌患者帶來了新的選擇。

更多新藥研發已在路上

前列腺癌作為男性中發病率最高的癌癥之一，曾經奪去無數人的生命。1960年代，即便在歐美發達國家，50-60%的前列腺癌確診患者生存時間不超過5年。但是，隨著去勢治療的不斷發展，以及精準治療、免疫治療乃至放射性配體藥物的出現，僅在過去25年間，全球監管機構便批準了至少20款創新療法，為無數前列腺癌患者帶來了新生，如今90%以上的前列腺癌患者可以實現長期生存。

然而，由于發病率高，前列腺癌尤其是尚無法治愈的轉移性去勢抵抗性前列腺癌，每年仍造成大量死亡。患者仍然需要療效更優的治療方案。好消息是，眾多創新機制的療法已在路上。例如前文提到的基于“合成致死”機制的靶向療法，目前研發管線中約有40款新藥，靶點涵蓋PARP、EZH2、ATR、PLK1、POLQ、USP1、PRMT5等。而放射性配體藥物方面，全球也有40余款創新藥正在臨床階段探索治療前列腺癌的潛力，靶點主要為PSMA，還包括SSTR2、GRPR、DLL3、NTSR1、KLK2等。靶向配體形式涵蓋小分子、抗體與多肽，所用放射性同位素包括Lu 177、Ac 225、Ga 68、In 111等。

此外，靶向蛋白降解藥物（TPD）有望成為克服傳統雄激素受體拮抗劑耐藥性的新生力量。它們通過直接降解雄激素受體蛋白，可更深度、持久地抑制該信號通路。例如，Arvinas公司開發的第二代雄激素受體靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC?）ARV-766，在早期臨床試驗中已表現出能夠選擇性降解野生型和帶有臨床耐藥相關突變的雄激素受體的能力。公開資料顯示，目前已有10多款TPD療法進入臨床階段，用于治療前列腺癌。

在助力各類療法從創新概念走向臨床驗證的過程中，藥明康德致力于支持全球客戶加速研發進程，憑借CRDMO平臺能夠“端到端”助力各類分子從發現、到開發，再到生產交付的全過程。以放射性配體藥物為例，藥明康德綜合性的放射性藥物發現平臺整合了多肽發現和放射性藥物開發能力，提供包括多肽合成、螯合劑合成、放射性標記、成像、藥理學研究和監管申報支持等完善的服務。一體化平臺能夠讓多個團隊并行攻堅、高度協作，幫助合作伙伴快速推動項目進展，節省寶貴的開發時間。在TPD藥物開發方面，藥明康德已經助力70多種TPD分子進入臨床前候選藥物（PCC）階段，10多種已進入后期開發階段。

展望下一個25年，我們期待與產業同道繼續并肩前行，突破更多疾病領域的治療瓶頸，將更多創新療法更快帶到患者身邊。

參考資料：

[1] Denmeade, S., Isaacs, J. A history of prostate cancer treatment. Nat Rev Cancer 2, 389–396 (2002). https://doi.org/10.1038/nrc801

[2] Lehtonen M, Kellokumpu-Lehtinen P-L. The past and present of prostate cancer and its treatment and diagnostics: A historical review. Sage Open Medicine. 2023;11. doi:10.1177/20503121231216837

[3] Mallah H, Diabasana Z, Soultani S, Idoux-Gillet Y, Massfelder T. Prostate Cancer: A Journey Through Its History and Recent Developments. Cancers. 2025; 17(2):194. https://doi.org/10.3390/cancers17020194

[4] James, Nicholas D et al. The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases. The Lancet, Volume 403, Issue 10437, 1683 - 1722

[5] Rice MA, Malhotra SV, Stoyanova T. Second-Generation Antiandrogens: From Discovery to Standard of Care in Castration Resistant Prostate Cancer. Front Oncol. 2019 Aug 28;9:801. doi: 10.3389/fonc.2019.00801.

[6] De Bono, J.; Mateo, J.; Fizazi, K.; Saad, F.; Shore, N.; Sandhu, S.; Chi, K.N.; Sartor, O.; Agarwal, N.; Olmos, D.; et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N. Engl. J. Med. 2020, 382, 2091–2102.

[7] Keam, S.J. Lutetium Lu 177 Vipivotide Tetraxetan: First Approval. Mol Diagn Ther 26, 467–475 (2022). https://doi.org/10.1007/s40291-022-00594-2

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。