免疫逃逸新型驅(qū)動(dòng)因素！南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院：克服腫瘤免疫耐藥性的精確治療策略

【導(dǎo)讀】肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）因其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能對(duì)患者生存構(gòu)成嚴(yán)重威脅。盡管免疫療法已徹底改變了 MIBC 的治療策略，但免疫逃逸仍是限制治療效果的主要障礙。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“MCUB Inhibits PRKN-Dependent Mitophagic Degradation of PD-L1 to Promote Immune Evasion in Bladder Cancer”，該研究中，研究人員對(duì)MCUB在肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）免疫逃逸中的作用進(jìn)行了探究。通過(guò)總體 RNA 測(cè)序、單細(xì)胞 RNA 測(cè)序和蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，從正常組織到 MIBC 組織，MCUB 的表達(dá)呈逐漸上升趨勢(shì)，并且 MCUB 表達(dá)與 PD-L1/PD-1 信號(hào)通路以及不良預(yù)后之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系。空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和臨床組織染色證實(shí)了 MCUB 與 PD-L1 的空間共定位。功能實(shí)驗(yàn)表明，MCUB 通過(guò)抑制 PRKN 依賴(lài)性線粒體自噬來(lái)減少 PD-L1 蛋白的溶酶體降解，從而穩(wěn)定 PD-L1 蛋白。這項(xiàng)研究確定了 MCUB-PRKN-PD-L1 軸是 MIBC 免疫逃逸的一個(gè)新驅(qū)動(dòng)因素，并提出靶向 MCUB-PRKN 相互作用可能是一種精確的治療策略，以克服免疫耐藥性，同時(shí)對(duì)正常組織的毒性最小。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514764

肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）：治療困境、ICIs應(yīng)用現(xiàn)狀與免疫逃逸機(jī)制探索需求

01

膀胱癌（BCa）是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，2022 年全球報(bào)告約有 614，000 例新發(fā)病例和 220,000 例死亡病例，在男性癌癥中排名第九。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（MIBC）約占所有膀胱癌病例的 20% 至 25%，具有高度侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能，五年生存率低于 50%，遠(yuǎn)低于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）。MIBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、化療和放療。然而，高復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后促使人們尋找新的治療策略。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），如帕博利珠單抗和阿特珠單抗，已改善了晚期 MIBC 患者的治療結(jié)果。例如，帕博利珠單抗在晚期尿路上皮癌二線治療中的客觀緩解率（ORR）為 21%，部分患者獲得了更長(zhǎng)的總生存期（OS）。然而，ICIs 的總體緩解率仍?xún)H為 20% 至 30%，這在很大程度上是由于免疫逃逸機(jī)制所致。因此，揭示免疫逃逸的分子機(jī)制對(duì)于優(yōu)化 MIBC 的免疫治療至關(guān)重要。

MCUB 敲低增強(qiáng)抗腫瘤免疫并提高 PD-1 阻斷療效

02

為了評(píng)估 MCUB 對(duì)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)和免疫反應(yīng)的影響，研究人員建立了免疫功能健全的腫瘤模型。在 MCUB 敲低組和抗 PD-1 單藥治療組中，腫瘤重量顯著降低，而聯(lián)合治療組中腫瘤重量進(jìn)一步減少。結(jié)果表明，MCUB 敲低抑制了腫瘤進(jìn)展，并提高了 PD-1 阻斷的療效。

研究人員還通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分析了免疫細(xì)胞的組成。結(jié)果表明，MCUB 敲低導(dǎo)致 CD8? T 細(xì)胞浸潤(rùn)增加，細(xì)胞毒性 CD8?GZMB?亞群頻率升高，以及 CD8?PD-1?細(xì)胞的耗竭比例降低。在抗 PD-1 單藥治療組中也觀察到了類(lèi)似的免疫景觀重塑。尤其是，MCUB 敲低與 PD-1 阻斷的聯(lián)合治療進(jìn)一步增強(qiáng)了細(xì)胞毒性 CD8? T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，并減少了 T 細(xì)胞的耗竭。這些發(fā)現(xiàn)表明，MCUB 抑制重新編程了免疫微環(huán)境，并增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)療法在膀胱癌中的療效。

為了進(jìn)一步探究 MCUB 在免疫治療中的臨床相關(guān)性，研究人員對(duì)接受抗 PD-L1 治療的膀胱癌（BCa）患者 IMvigor210 隊(duì)列進(jìn)行了分析。研究發(fā)現(xiàn)表明，盡管 MCUB 通過(guò)穩(wěn)定 PD-L1 促進(jìn)免疫逃逸，但 MCUB 高表達(dá)的患者對(duì) PD-L1 信號(hào)的依賴(lài)性更強(qiáng)，從而表現(xiàn)出對(duì) PD-L1 阻斷的敏感性增加。

MCUB 敲低增強(qiáng)了抗腫瘤免疫并提高了 PD-1 阻斷的療效

結(jié)論

03

本研究將 MCUB-PRKN-PD-L1 軸定義為MIBC免疫逃逸的關(guān)鍵通路。敲低 MCUB 可增強(qiáng)抗腫瘤免疫并提高對(duì)抗 PD-1 治療的反應(yīng)性。靶向 MCUB可能克服免疫治療耐藥性，同時(shí)將脫靶毒性降至最低。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514764

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