生存期增至3倍以上！上百款新藥推進研發，“腦癌”距離治愈還有多遠？

編者按：惡性腦腫瘤俗稱“腦癌”，其中高達80%都是腦膠質瘤。長期以來，腦膠質瘤患者的生存預后并不理想，直到近20多年才在化療和靶向治療方面取得突破性進展，為患者帶來曙光。當前，美國FDA已經批準了數款腦膠質瘤相關療法，其中大部分都是靶向療法，藥明康德很高興能為其中多款賦能、助力這些創新療法的問世，造福病患。本文將回顧腦膠質瘤創新療法如何從實驗室走向臨床，以及為患者帶來更好的治療效果。

腦膠質瘤起源于腦神經膠質細胞，具有高致殘率、高復發率的特點。現行分類標準中，1級膠質瘤通常為良性、可通過手術完全切除達到治愈，很少演變為更高級別的病變；但2級或3級膠質瘤具有侵襲性，可進展為更高級別病變、預后較差；而4級的膠質母細胞瘤（曾被稱為“多形性膠質母細胞瘤”）侵襲性更強，中位生存期僅為12-15個月，5年生存率不到10%。

20世紀，得益于外科手術、影像學檢查等技術的發展，膠質瘤的診斷與治療方法不斷更新。20世紀50年代引入放療后，膠質母細胞瘤患者的存活率比單純接受手術的患者提高了一倍。盡管取得了這些進展，膠質瘤患者的預后依然較差，在病因方面的探索也依然迷霧重重。

直到21世紀，新型化療藥替莫唑胺和多款靶向藥物出現，才打破了膠質瘤的治療瓶頸，為患者帶來新的曙光。

圖片來源：123RF

化療的探索：開啟“替莫唑胺時代”

自1960年起，醫學界嘗試使用多種烷化劑類抗腫瘤化療藥物治療腦膠質瘤，然而，無論是單藥還是聯合化療，均未能顯著延長患者的生存期與無復發時間。對于惡性程度較高的類型，如多形性膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤，即便采用積極的手術聯合放化療，患者的中位總生存期仍難以突破1年。

轉機出現在20世紀80年代。英國阿斯頓大學（Aston University）的Malcolm Stevens教授團隊成功開發出新型化療藥物替莫唑胺（temozolomide，簡稱TMZ），該藥物分子結構簡潔且穩定，口服吸收迅速，并具備一項關鍵優勢：相較于其他化療藥，它能較容易地穿透血腦屏障，從而在大腦內發揮抗腫瘤作用作用。在隨后的1期臨床試驗中，科學家們觀察到替莫唑胺對腦膠質瘤具有明確的抗腫瘤活性。

20世紀90年代初，先靈葆雅公司（Schering-Plough，后并入默沙東）獲得了替莫唑胺在全球大部分區域的開發經營權，并進一步在全球推進臨床試驗。

1999年，基于多項積極的2期臨床試驗結果，替莫唑胺先后獲歐盟EMEA（現名為歐洲藥品管理局）和美國FDA加速批準上市（商品名分別為Temodal、Temodar）。

歐盟批準其用于標準治療后復發或進展的3歲以上惡性膠質瘤（如多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤）患者，以及新確診的多形性膠質母細胞瘤成年患者；而FDA首次批準其用于成人難治性間變性星形細胞瘤。這標志著腦膠質瘤治療正式邁入“替莫唑胺時代”。

此后，一項里程碑式的3期臨床研究證實：相較于單純放療，替莫唑胺聯合放療可顯著延長新確診多形性膠質母細胞瘤患者的中位生存期至14.6個月，突破1年大關；后續數據進一步顯示，腫瘤完全切除后接受聯合治療的患者，中位生存期可延長至18.3個月。基于這一證據，FDA于2005年3月批準替莫唑胺新增適應癥，用于與放療聯用治療新確診的膠質母細胞瘤患者。2007年，替莫唑胺在中國獲批上市，適用于常規治療后復發或進展的多形性膠質母細胞瘤及間變性星形細胞瘤患者。

靶向療法時代萌芽

20世紀90年代至21世紀初，隨著分子生物學和遺傳學研究的深入，科學家們逐步揭示了驅動腫瘤發生、發展的關鍵基因、分子標志物與信號通路，推動了毒性更低、針對性更強的靶向治療藥物的興起。

然而，腦膠質瘤的靶向治療研究還面臨著獨特的挑戰。該類腫瘤的發生發展通常由多條信號通路共同驅動，這些通路之間形成復雜且互補的動態調控網絡，使得確定核心治療靶點變得極為困難，研究進程只能依賴逐一嘗試。

在這樣的背景下，血管內皮生長因子（VEGF）——一個已在其他癌癥中被廣泛驗證的靶點——進入了研究視野。研究表明，抑制VEGF能夠減緩膠質母細胞瘤的生長并減少腫瘤血管生成。基于此，羅氏（Roche）旗下的基因泰克公司開始將已用于多種腫瘤的VEGF抑制劑貝伐珠單抗（bevacizumab）引入膠質母細胞瘤的臨床試驗。2009年，憑借2期臨床研究的積極數據，貝伐珠單抗獲FDA加速批準（商品名：Avastin），用于既往治療后進展的復發性膠質母細胞瘤成人患者，也成為該疾病首個獲FDA批準的靶向治療藥物。在后續更多證據的支持下，該適應癥于2017年獲FDA完全批準。2020年，該藥也在中國獲批上市，用于治療復發性膠質母細胞瘤。

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盡管貝伐珠單抗為復發患者提供了新選擇，科學家也認識到，僅靶向VEGFR這一通路可能不足以持續抑制腦膠質瘤的進展。要實現患總生存期的進一步突破，仍需持續探索更多具有潛力的治療靶點。

在同一時期，諾華（Novartis）公司開發的靶向抗癌藥物mTOR通路抑制劑依維莫司（everolimus）被證實能夠顯著減小室管膜下巨細胞星形細胞瘤的體積并降低其發作頻率，為部分患者提供了潛在的神經外科切除替代方案。2010年，該藥獲FDA加速批準（商品名：Afinitor），用于治療不適合根治性手術切除的結節性硬化癥相關室管膜下巨細胞星形細胞瘤患者。2014年，該藥也在中國獲批，治療室管膜下巨細胞星形細胞瘤。

BRAF是另一個備受關注的潛力靶點。自2014年起，諾華開發的BRAF抑制劑達拉非尼（dabrafenib）與MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）聯合療法陸續在多種

BRAF V600E

BRAF

BRAF V600E

2024年，由Day One Biopharmaceuticals與武田（Takeda）及Sunesis Pharmaceuticals共同開發的泛RAF激酶抑制劑tovorafenib（商品名：Ojemda）獲FDA批準上市，該藥為高特異性小分子藥物，可穿透血腦屏障，適用于攜帶

BRAF

BRAF V600E

“專屬”靶點新藥嶄露頭角

隨著腦膠質瘤相關基因變異研究的不斷深入，越來越多針對特定突變的靶向療法陸續問世。

2009年，美國杜克大學醫學中心兒童腦腫瘤基金會研究所研究團隊發現，在2級、3級膠質瘤以及由其進展而來的4級膠質母細胞瘤中，大多數腫瘤攜帶IDH1和IDH2基因突變。這些代謝酶基因的突變會導致異常蛋白表達，引發細胞生長失控，進而形成惡性腫瘤。基于這一機制，科學家開始研發針對

IDH

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由Agios Pharmaceuticals最初開發、后授權給施維雅（Servier Pharmaceuticals）的口服小分子藥物vorasidenib即是一款IDH雙重抑制劑，且具有腦滲透性。它能抑制突變的IDH1/2蛋白活性、抑制腫瘤生長。3期臨床研究顯示，該藥可使

IDH1/2

IDH1

IDH2

另一方面，2012年有文獻報道，在彌漫性中線膠質瘤中發現

H3 K27M

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Voranigo與Modeyso兩款新藥的獲批，為特定基因突變類型的腦膠質瘤患者提供了“專屬”靶向治療選擇，顯著重塑了該疾病的治療格局。

除了Modeyso獲FDA批準上市，今年以來，腦膠質瘤領域還迎來其他多項新進展，更加多元化的新藥類型取得亮眼的臨床數據。尤其是放射性療法在該領域大放異彩。比如，由Telix Pharmaceuticals開發、靶向LAT-1的放射性同位素偶聯藥物TLX101（131I-iodofalan）在今年上半年公布的2期試驗結果顯示，復發性高級別膠質瘤患者自接受TLX101治療起的中位總生存期（OS）達到12.4個月，自確診起為32.2個月，接近3年。相比過往研究中僅接受外放射治療（EBRT）的復發性膠質母細胞瘤患者的生存數據（9.9個月），這一療法讓生存期增至3倍多。Plus Therapeutics公司今年3月宣布，其放射治療藥物Rhenium（186Re）obisbemeda治療膠質母細胞瘤的1期臨床試驗結果亮眼：接受大于100 Gy該藥治療的患者的中位OS為17個月，是接受標準治療患者的中位OS（8個月）的兩倍多。

更多腦膠質瘤新療法蓄勢待發

為更好地滿足腦膠質瘤的治療需求、達到更高的治療目標，產業圈仍在持續深入探索。通過公開資料梳理，當下全球還有數百款針對腦膠質瘤的新療法正處于積極的臨床研究階段，有望在未來為患者帶來更多新的治療選擇。其中數十款已進入3期臨床階段的新藥涵蓋小分子靶向藥、“合成致死”療法、放射性同位素偶聯藥物（RDC）、免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒等多種類型。

作為創新的賦能者，成立25年來，藥明康德始終致力于助力全球合作伙伴，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，支持全球合作伙伴從藥物發現（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，加速各類創新療法的問世，造福病患。

隨著科學探索的深入，針對腦膠質瘤這類惡性疾病的治療方案也持續演進。為進一步回應患者對治愈疾病的深切渴望，醫藥行業仍在繼續傳承不斷創新的使命。在此，我們向所有在腦膠質瘤治療領域默默耕耘、不懈探索的科研與醫療工作者致以崇高敬意。作為醫藥創新的賦能者，藥明康德也將持續助力全球合作伙伴，加速以GBM療法為代表的突破性療法更快走向病患。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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