《柳葉刀》：新藥減少肝臟脂肪近60%，帶來(lái)肝炎消退、抗纖維化、減肥等多重獲益

　　代謝相關(guān)脂肪性肝病（MASLD，俗稱“脂肪肝”）是最常見(jiàn)的慢性肝病之一，影響全球多達(dá)38%的人口。代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的較嚴(yán)重形式，約20%-30%的MASLD患者會(huì)進(jìn)展為MASH，一旦進(jìn)入MASH階段，疾病可能進(jìn)一步向肝纖維化、肝硬化發(fā)展，還與較高的心血管、腫瘤和肝臟不良事件發(fā)生率以及死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

　　目前針對(duì)MASH僅有個(gè)別藥物獲批，患者仍需要更多有效治療方案的選擇，尤其是能夠同時(shí)快速實(shí)現(xiàn)MASH病情改善和體重減輕的療法。

　　日前，《柳葉刀》發(fā)表一項(xiàng)名為IMPACT的2b期臨床試驗(yàn)的中期分析結(jié)果，創(chuàng)新在研療法pemvidutide可顯著提高“MASH消退且纖維化未惡化”的患者比例（52%~58% vs 20%），并能顯著減少肝臟脂肪，帶來(lái)具有臨床意義的體重減輕，且耐受性良好。

　　截圖來(lái)源：The Lancet

　　Pemvidutide是一款基于多肽的GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動(dòng)劑。胰高血糖素的激活可直接作用于肝臟，包括減少肝臟脂肪、炎癥和纖維化，而GLP-1受體則介導(dǎo)代謝效應(yīng)，例如抑制食欲和減輕體重。不同于其他在研GLP-1/胰高血糖素雙重受體激動(dòng)劑的GLP-1偏向性活性，pemvidutide在兩種受體上具有1:1的激動(dòng)劑效力。

　　同時(shí)，在同等濃度下，pemvidutide的血漿峰值濃度較低，但總體暴露量與大多數(shù)GLP-1類藥物相似，這可能是由于其偶聯(lián)設(shè)計(jì)延長(zhǎng)了血漿半衰期，鑒于GLP-1類藥物的胃腸道副作用與峰值濃度相關(guān)，這一獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性使其無(wú)需劑量遞增即可使用。

　　圖片來(lái)源：123RF

　　IMPACT研究是一項(xiàng)為期48周的2b期臨床試驗(yàn)，在83個(gè)研究中心共納入212例經(jīng)活檢證實(shí)為MASH且合并F2–F3期肝纖維化的患者。患者按1:2:2隨機(jī)分組，分別接受每周一次皮下注射pemvidutide（1.2 mg或1.8 mg，無(wú)需劑量遞增）或安慰劑，療程為48周。

　　Pemvidutide組達(dá)到了雙重主要終點(diǎn)之一：24周時(shí)實(shí)現(xiàn)MASH消退（resolution）且纖維化無(wú)惡化的患者比例顯著更高（組間差異均p＜0.0001），在1.2 mg組為58%（24/41），在1.8 mg組為52%（45/85），而安慰劑組僅20%（18/86）。

MASH消退（resolution）定義為：疾病活動(dòng)性評(píng)分（NAS）至少降低2分，無(wú)肝細(xì)胞氣球樣變；NAS小葉炎癥評(píng)分0/1（殘留<2個(gè)病灶或無(wú)）。

　　論文指出，在24周的早期時(shí)間點(diǎn)，相比其他已獲批準(zhǔn)或在研MASH療法（包括療程更長(zhǎng)、給藥間隔更短的療法），pemvidutide帶來(lái)的MASH消退程度的療效相似或更佳。

　　在另一個(gè)雙重主要終點(diǎn)方面——肝纖維化至少改善1級(jí)且MASH無(wú)惡化，pemvidutide兩個(gè)劑量組達(dá)到該終點(diǎn)的患者比例雖然均更高（1.2 mg組33%[13/41]，1.8 mg組36%[30/85]），但相較于安慰劑組（28%[24/86]）的差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

　　▲各組患者達(dá)到雙重主要終點(diǎn)的比例。A：24周時(shí)實(shí)現(xiàn)MASH消退且纖維化無(wú)惡化 B：肝纖維化至少改善1級(jí)且MASH無(wú)惡化（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

　　但多項(xiàng)次要終點(diǎn)和探索性分析均顯示積極信號(hào)。達(dá)到MASH消退且纖維化改善≥1期的患者比例在pemvidutide 1.2 mg組為24%（10/41），在pemvidutide 1.8 mg組為24%（21/85），在安慰劑組為14%（13/86）。

　　尤其亮眼的是，pemvidutide 1.2 mg組和1.8 mg組患者的肝臟脂肪相對(duì)基線下降分別達(dá)52%和58%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的11%。兩組更有31%和44%的患者肝臟脂肪含量恢復(fù)正常（≤5%），遠(yuǎn)高于安慰劑組的4%。

　　多項(xiàng)血液生物標(biāo)志物以及影像學(xué)指標(biāo)也一致提示，pemvidutide組患者纖維化減少、肝臟炎癥改善。針對(duì)病理性肝纖維化區(qū)域比例的事后分析表明，纖維化已顯著改善，但F2和F3期的消退并不完全。論文指出，這表明pemvidutide存在持續(xù)的抗纖維化作用，在更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)中，或許能夠?qū)崿F(xiàn)纖維化的徹底改善。

　　Pemvidutide也展現(xiàn)出對(duì)代謝健康的多重益處。

　　24周時(shí)，1.2 mg組和1.8 mg組的體重分別減輕4.8%和5.8%，而安慰劑組僅減輕0.5%，且體重減輕的趨勢(shì)仍在持續(xù)，尚未進(jìn)入平臺(tái)期。

　　1.2 mg組和1.8 mg組的腰圍分別減少3.2%和3.5%，而安慰劑組反而還增加了0.9%。

　　1.2 mg組和1.8 mg組的收縮壓/舒張壓分別下降4.8/1.1 mmHg和4.2/1.6 mmHg，而安慰劑組反而增加0.6/0.1 mmHg。

　　論文強(qiáng)調(diào)，減重是MASH治療的核心，肥胖是大多數(shù)人發(fā)生MASH的主要驅(qū)動(dòng)因素，同時(shí)治療MASH和肥胖可能有助于綜合解決這些患者的病因。

　　▲各組患者在24周時(shí)的體重變化（左），以及試驗(yàn)期間體重變化趨勢(shì)（右）（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

　　Pemvidutide在24周治療中具有良好的安全性和耐受性。不良事件發(fā)生率在1.2 mg組為78%（32/41），在1.8 mg組為81%（69/85），在安慰劑組為67%（58/86），多數(shù)為輕中度。因不良事件導(dǎo)致的停藥率極低（1.2 mg組無(wú)停藥，1.8 mg組1%，安慰劑組2%）。

　　IMPACT試驗(yàn)首席研究者、休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院（Houston Methodist Hospital）Mazen Noureddin教授表示，“MASH治療的主要目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)肝纖維化，以防止病情發(fā)展為肝硬化或出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥，IMPACT試驗(yàn)的24周臨床數(shù)據(jù)總體上非常令人鼓舞，pemvidutide有可能顯著改變這種疾病的進(jìn)程。”

　　總體而言，當(dāng)前數(shù)據(jù)支持pemvidutide作為肥胖患者M(jìn)ASH治療藥物的潛力。后續(xù)更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)將進(jìn)一步驗(yàn)證其對(duì)肝纖維化逆轉(zhuǎn)和長(zhǎng)期療效的影響。

　　這項(xiàng)試驗(yàn)的48周結(jié)果預(yù)計(jì)將于2025年第四季度公布。目前pemvidutide擬用于MASH和酒精使用障礙（AUD）治療的適應(yīng)癥已獲得美國(guó)FDA的快速通道資格。

　　題圖來(lái)源：123RF

　　參考資料

　　[1]Mazen Noureddin, et al., (2025).Safety and efficacy of weekly pemvidutide versus placebo for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (IMPACT): 24-week results from a multicentre, randomised, double-blind, phase 2b study. The Lancet,

　　DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02114-2

　　[2]Altimmune Announces Publication Of IMPACT Phase 2b Trial Data In The Lancet And Concurrent Late-Breaking Oral Presentation At AASLD The Liver Meeting? 2025. Retrieved Nov 12, 2025, fromhttps://ir.altimmune.com/news-releases/news-release-details/altimmune-announces-publication-impact-phase-2b-trial-data

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