胡志斌教授領銜！揭示母體膽固醇水平調控胎兒心臟發育機制，飲食干預或成預防先天性心臟病新策略

11月12日，南京醫科大學胡志斌教授領銜的一項最新研究在國際權威期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）上發表：通過結合人群隊列和動物模型實驗研究，系統揭示了母體膽固醇水平與后代先天性心臟病風險之間的潛在聯系。研究發現，母體膽固醇水平異常可能導致后代心臟發育過程中Hedgehog信號通路受損、心肌細胞增殖減少以及纖毛發生缺陷，從而顯著增加先天性心臟病的發生風險。

膽固醇代謝與心臟發育的關聯

母體膽固醇水平與后代先天性心臟病發病率的關聯

膽固醇在人體內扮演著不可或缺的角色，它不僅是細胞膜的重要組成成分，還是合成固醇類激素、維生素D及膽汁酸的前體物質。在胎兒發育過程中，膽固醇對細胞信號傳導和分化起著關鍵作用。尤其是在心臟發育的早期階段，膽固醇參與調控多個關鍵信號通路，包括Hedgehog信號通路，這一通路對心臟正常形態發育至關重要。

近年來科學家發現，膽固醇代謝紊亂不僅與成人心血管疾病相關，還可能影響胎兒的正常發育。

母體膽固醇干預動物模型的發現

母體低膽固醇小鼠模型后代先天性心臟病風險增加的驗證

為探究母體膽固醇水平與后代心臟發育之間的因果關系，研究人員建立了母體低膽固醇小鼠模型。他們給8周齡ICR雌鼠喂食含有依折麥布或阿托伐他汀的飼料，這兩種藥物分別通過抑制腸道膽固醇吸收和內源性合成來降低膽固醇水平。

實驗結果顯示，處理后母鼠血清總膽固醇水平顯著降低，主要體現為LDL膽固醇的下降。更重要的是，后代先天性心臟病發生率顯著上升：對照組為2.3%，而依折麥布組和阿托伐他汀組分別升至14.2%和17.4%。最常見的先天性心臟病亞型為室間隔缺損。這一發現直接證明了母體膽固醇水平不足會干擾胎兒心臟正常發育，增加先天性心臟病風險。

關鍵基因突變與膽固醇合成障礙

Cyp51 I383V基因突變損害膽固醇合成，導致心臟發育異常

為模擬臨床先天性心臟病的發生情況，研究人員將目光投向膽固醇合成通路的關鍵基因。CYP51是膽固醇合成后通路中的關鍵酶，在成年小鼠肝臟和發育中心臟均有表達。對先天性心臟病患者的基因分析發現，CYP51A1基因上的一個錯義突變I383V與先天性心臟病風險顯著相關。在兩個獨立的研究隊列中，這一突變在病例組中的頻率明顯高于對照組。

為進一步研究這一突變的功能影響，研究人員成功構建了Cyp51 I383V點突變小鼠模型。研究發現，突變小鼠胚胎心臟中的膽固醇水平顯著降低，幾乎是野生型小鼠的一半。

組織學分析顯示，75只純合突變新生小鼠中有24只存在心臟缺陷，表型外顯率為32%。主要異常包括房間隔缺損、室間隔缺損和房室間隔缺損，并伴有心肌變薄現象。

Cyp51 I383V變異引起的膽固醇缺乏導致Hedgehog信號通路活性受損和纖毛發生異常

膽固醇缺乏影響心臟發育的分子機制

對攜帶Cyp51 I383V突變的母鼠進行高膽固醇飲食預處理可降低后代先天性心臟病風險

為闡明膽固醇合成障礙導致心臟發育異常的分子機制，研究人員對野生型和Cyp51 I383V純合突變型E10.5胚胎心臟進行了單細胞RNA測序分析。結果顯示，突變心肌細胞中Hedgehog信號通路的關鍵轉錄因子GLI1活性顯著降低。值得注意的是，研究人員發現纖毛發生也受到膽固醇缺乏的影響。Cyp51 I383V突變小鼠來源的胚胎成纖維細胞顯示纖毛細胞百分比和纖毛長度均顯著減少。而補充膽固醇后，這些缺陷得到明顯改善。這表明膽固醇缺乏可能通過影響纖毛形成進而干擾Hedgehog信號通路活性，最終導致心臟發育異常。

更有臨床價值的是，研究發現母體飲食干預能夠顯著降低Cyp51 I383V突變后代的心臟缺陷風險。當給懷孕的Cyp51 I383V突變母鼠喂食高膽固醇飲食后，胚胎心臟膽固醇水平回升，后代先天性心臟病發生率從26.5%顯著降至5.8%。同時，高膽固醇飲食還恢復了心肌細胞增殖、GATA4表達以及纖毛發生。這一發現表明，母體膽固醇供給可以部分補償胚胎自身膽固醇合成的不足，保證胎兒心臟正常發育。

研究啟示與未來展望

這項研究首次通過人群數據和動物模型證實，母體膽固醇水平是胎兒心臟發育的重要影響因素。研究發現，不僅母體高膽固醇有健康風險，膽固醇水平不足同樣會增加后代先天性心臟病風險。

基因篩查發現，約1.21%的先天性心臟病患兒攜帶膽固醇合成通路基因的功能缺失突變。這些致病等位基因中，41.7%為母系遺傳，55.5%為父系遺傳，僅2.8%為新生突變。這一發現提示，對有血脂異常或先天性心臟病家族史的夫婦，進行孕前遺傳咨詢和早期母體膽固醇篩查可能有助于評估風險，并通過個性化飲食干預預防部分先天性心臟病的發生。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02463-w

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