《自然-醫(yī)學(xué)》：額外每月一針，乙肝“清除率”提高5倍，創(chuàng)新藥助力功能性治愈

全球約有2.54億人患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，每年新增感染病例達120萬例，每年超過百萬HBV感染者因肝硬化和肝癌死亡。

由于患者肝臟中存在的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）難以徹底清除，HBV感染目前尚無根治性療法，功能性治愈是HBV感染治療的重要目標(biāo)，指停止治療后乙肝表面抗原（HBsAg）持續(xù)陰性，伴或不伴乙型肝炎表面抗體（抗-HBs），HBV DNA低于最低檢測下限，肝臟生化指標(biāo)正常。目前常用的核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα）治療后的功能性治愈率普遍較低，患者仍需新型高效治療方案。

近日，《自然-醫(yī)學(xué)》（

Nature Medicine

截圖來源：Nature Medicine

Elebsiran是一種在研siRNA類療法，通過皮下注射給藥，旨在降解HBV RNA轉(zhuǎn)錄本并限制HBsAg的產(chǎn)生。

該研究分為兩部分。

• 第一部分為隨機對照設(shè)計，將55名病毒已受抑制的慢性乙肝患者分為三組，分別接受PEG-IFNα單藥治療（隊列1，18人）、elebsiran 200 mg聯(lián)合PEG-IFNα（隊列2，19人）、以及elebsiran 100 mg聯(lián)合PEG-IFNα（隊列3，18人），治療為期48周。

• 第二部分為單臂設(shè)計（隊列4），納入31名此前在一項前瞻性研究中完成9劑elebsiran與HBV治療性疫苗BRII-179聯(lián)合治療的患者，接受elebsiran 100 mg聯(lián)合PEG-IFNα治療。

• 48周試驗期間，elebsiran每4周一次，共13劑；PEG-IFNα每周一次，共48劑；核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）為基礎(chǔ)治療；完成48周治療期后，所有參與者繼續(xù)接受NRTI直至第72周。

在第一部分中，聯(lián)合治療組的HBsAg清除率顯著優(yōu)于單藥組：治療結(jié)束時和結(jié)束后24周時，elebsiran 200 mg聯(lián)合組HBsAg清除率分別為26.3%和21.1%，100 mg聯(lián)合組維持在33.3%，而PEG-IFNα單藥組始終僅為5.6%。貝葉斯分析進一步支持聯(lián)合治療的獲益概率超過85%。

▲隊列1-3患者在治療不同時間點，HBsAg水平的分布情況（圖片來源：參考資料[1]）

值得注意的是，在三個隊列中，所有實現(xiàn)HBsAg清除的患者基線HBsAg水平均低于1500 IU/mL，其中大多數(shù)低于1000 IU/ mL，提示基線抗原水平可能是療效的重要預(yù)測因素。

在第二部分中，隊列4患者在治療結(jié)束時和結(jié)束后24周時，HBsAg清除率分別為41.9%和29.0%。其中既往對BRII-179應(yīng)答者（抗-HBs滴度≥10 IU/L）的HBsAg清除率分別高達57.9%和42.1%，而非應(yīng)答者僅為16.7%和8.3%。這表明，治療性疫苗不僅能激發(fā)部分患者的免疫反應(yīng)，還可能作為篩選潛在功能性治愈人群的有效工具。

▲隊列4患者以及按對BRII-179應(yīng)答分層的患者，在治療不同時間點，HBsAg水平的分布情況（圖片來源：參考資料[1]）

從血清HBsAg水平隨時間變化的趨勢還能觀察到，與隊列1相比，隊列2和隊列3在第72周時血清HBsAg水平的平均變化明顯更大，提示使用elebsiran和PEG-IFNα可增強HBsAg的下降；而與BRII-179無應(yīng)答者以及隊列2和3中未接受BRII-179治療的患者相比，BRII-179應(yīng)答者似乎經(jīng)歷了更大、更快速的HBsAg下降，提示免疫激活不僅可能影響HBsAg的下降幅度，還可能影響其下降的時間。

▲隊列1-4患者從基線到第72周的HBsAg平均值變化（圖片來源：參考資料[1]）

研究還發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束時抗-HBs滴度≥100 IU/L的患者，其HBsAg清除的持續(xù)性更高，提示高滴度抗體可能與長期免疫控制相關(guān)。盡管如此，也有個別患者在未檢測到抗-HBs的情況下仍維持HBsAg清除，說明還有其他因素影響免疫控制。

▲隊列1-3（圖d）和隊列4（圖e）患者抗-HBs滴度與HBsAg持續(xù)清除的關(guān)聯(lián)（圖片來源：參考資料[1]）

在安全性方面，聯(lián)合治療組治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率與PEG-IFNα單藥組相當(dāng)，大多數(shù)為1級或2級，聯(lián)合治療的安全耐受性整體良好。

本研究提供了直接證據(jù)，支持elebsiran聯(lián)合PEG-IFNα可提高慢性HBV感染患者的HBsAg清除率，而使用治療性疫苗BRII-179可能有助于篩選患者提高治愈率。期待對這一HBV治療模式的進一步探索將推動乙肝功能性治愈的實現(xiàn)。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Wong, G.LH., Yuen, MF., Lin, B. et al. Elebsiran and PEG-IFNα for chronic hepatitis B infection: a partially randomized, open-label, phase 2 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04049-z

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