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肺腺癌進展關鍵機制！南昌大學第一附屬醫院發文：有前景的抗癌新策略

2025-11-09 14:23:21　來源: 轉化醫學網

上海舉報

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【導讀】乳酸化是一種與糖酵解過程密切相關的新穎翻譯后修飾，但乳酸化與糖酵解之間的調控機制尚不明確。乳酸脫氫酶A (LDHA) 催化乳酸的生成，提供乳酸化修飾基團。然而，乳酸化是否發生在LDHA本身上仍然未知。

近日，南昌大學第一附屬醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Lactylation Enhances the Activity of Lactate Dehydrogenase A and Promotes the Chemoresistance to Cisplatin Through Facilitating DNA Nonhomologous End Junction in Lung Adenocarcinoma”，本研究發現，乳酰化可促進肺腺癌（LUAD）中乳酸脫氫酶 A（LDHA）的酶活性，進而通過正反饋回路提高細胞整體乳酰化水平。篩選發現賴氨酸 81 和賴氨酸 318 是 LDHA 的關鍵乳酰化位點，AARS1是介導乳酰轉移的酶。質譜分析表明，包括 FEN1、XRCC5 和 XRCC6 在內的許多參與 DNA 非同源末端連接（NHEJ）的蛋白質可能受乳酰化調控。這些蛋白質的去乳?；@著阻礙了 FEN1-RAD1-RAD9A-HUS1 復合物的形成，從而導致 NHEJ 功能障礙，并增加癌細胞對順鉑的敏感性?？傊?，這項工作確定了 LDHA 乳?；羌铀?LUAD 進展的關鍵機制，并揭示了這種乳酰化如何影響 LUAD 細胞對順鉑的敏感性，這加深了對乳?；閷У哪[瘤進展的理解，并為潛在的新型抗癌策略提供了依據。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510733

乳酸化：代謝重編程下腫瘤進展的“神秘推手”

代謝重編程是癌癥的一個顯著特征。與正常細胞不同，腫瘤細胞即使在有氧環境中也傾向于通過糖酵解快速產生能量，這一現象被稱為瓦伯格效應，是腫瘤細胞維持高增殖率的關鍵因素之一。乳酸作為糖酵解的代謝副產物，不僅充當能量底物和信號分子，還是新發現的翻譯后修飾——乳酸化的修飾基團。乳酸化既可發生在組蛋白上，也可發生在非組蛋白上。大量證據表明，乳酸化在神經興奮、巨噬細胞極化、先天免疫防御和腫瘤發展等方面發揮著重要作用。在腫瘤中，乳酸化已被證明通過調節化療耐藥性、惡性轉化、自噬和抗腫瘤免疫來影響腫瘤進展。

乳酸脫氫酶 A 通過調節肺腺癌細胞的全局乳?；绊?DNA 損傷修復

研究人員通過檢測 FEN1、XRCC5 和 XRCC6 蛋白的乳?；闆r來驗證質譜分析的結果。此外，先前已被證實受乳?；{控的 MRE11 和 NBS1 也得到了驗證。研究人員還發現，在 A549 細胞中敲低 LDHA 后，這三種蛋白的乳?；斤@著降低，而重新表達 LDHA-WT 后，這三種蛋白的乳?；斤@著升高，但過表達 LDHA-2KR 并未表現出這種效果。整體乳?；揭渤尸F出相同的趨勢。這些結果表明，LDHA 影響參與 DNA 損傷修復的蛋白質的乳?；?。為了進一步探究這些蛋白質的乳酰化是否會影響 DNA 損傷修復功能，研究人員用奧馬特酸處理細胞，發現奧馬特酸顯著抑制了 FEN1-RAD1-RAD9A-HUS1 四元復合物的形成，這是 NHEJ 所必需的。同時，奧馬特酸也顯著抑制了 XRCC5-XRCC6 二元復合物的形成。研究人員還發現 K345R 突變顯著降低了 FEN1 的乳?；?。進一步的研究表明，與野生型 FEN1 相比，FEN1-K345R 與 DNA 損傷修復銜接分子的相互作用明顯減弱——這一現象與草酰胺處理后的觀察結果高度一致。這表明 LDHA 通過調節參與該過程的蛋白質的乳?；瘉碛绊懛峭茨┒诉B接（NHEJ）。

乳酸脫氫酶 A 通過調節肺腺癌細胞的全局乳?；绊?DNA 損傷修復

結論

綜上所述，本研究全面闡明了乳酸脫氫酶 A（LDHA）乳?；臋C制基礎，并揭示了其在促進肺腺癌（LUAD）進展中的作用。此外，研究人員還證明了肺腺癌對順鉑的治療抵抗是通過乳?；揎椉せ罘峭茨┒诉B接（NHEJ）介導的。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202510733

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