微小RNA，大時代：安布羅斯與魯夫昆的科研征途及啟示

原文發表于《科技導報》2025 年第17 期 《微小RNA，大時代：安布羅斯與魯夫昆的科研征途及啟示 》

維克托·安布羅斯和加里·魯夫昆因發現“miRNA及其在轉錄后基因調控中的作用”而獲2024年諾貝爾生理學或醫學獎。本文梳理了2人發現miRNA及其調控作用的科研之路，總結出追尋興趣深入、不懼暫時駐足、學會化繁為簡3點對于科研人員勇攀科研高峰至關重要的影響因素。

馬薩諸塞大學醫學院教授維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和哈佛大學醫學院教授加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）（圖1），因發現“miRNA及其在轉錄后基因調控中的作用”獲2024年諾貝爾生理學或醫學獎。

圖1 維克托·安布羅斯（左）和加里·魯夫昆（右）

1 通往諾獎的科研之路

1.1 安布羅斯的科研之路：源于童年的科學興趣

童年，父母為了培養安布羅斯對科學的興趣，買了望遠鏡并訂閱了科學系列叢書。1971年，懷揣著成為科學家的夢想，他進入麻省理工學院（MIT）先后攻讀物理學和生物學，畢業后在戴維·巴爾的摩（David Baltimore，1975年諾貝爾生理學或醫學獎得主）的實驗室做了1年技術員，后師從其繼續攻讀博士。

1978年，在聽完羅伯特·霍維茨（H. Robert Horvitz，2002年諾貝爾生理學或醫學獎得主）關于秀麗隱桿線蟲的演講后，安布羅斯對其萌生了濃厚的興趣，畢業后加入其團隊，在線蟲研究中發現lin?4突變體在發育過程中具有與lin?14相反的發育缺陷。

1983年，安布羅斯完成了博士后研究，于次年到哈佛大學，在過往研究的基礎上繼續深入，發現lin?14調控決定線蟲正常發育的蛋白，決定線蟲的正常發育過程。

1.2 魯夫昆的科研之路：撥云見霧的漂泊之旅

魯夫昆于1969年進入加州大學伯克利分校攻讀電氣工程專業，后改學物理。“伯克利分校的物理教學方式比電氣工程的更具啟發性；這些課程以一場又一場的科學革命為特色。”“我有種感覺，那才是真東西，是真正的科學。”

本科畢業后，魯夫昆一度陷入迷茫，他駕車沿太平洋海岸漫無目的地漂泊，并先后嘗試了核電站、廣播電臺DJ、植樹合作社植樹的工作。

1974年，他開始了穿越南美洲之旅，途經玻利維亞時，一本

Scientific American

1982年，魯夫昆作為生物物理學博士畢業后，同時在霍維茨和沃特·吉爾伯特（Walter Gilbert）的實驗室兼職博士后工作，期間通過分子克隆方法，克隆了lin?14。

1.3 持續深入合作：miRNA的發現之路

1989年，魯夫昆與安布羅斯就“lin?14編碼一種調控細胞正常發育的蛋白質”這一現象交流后，認為lin?4的基因產物可能與lin?14功能獲得突變體中缺失的負調控位點相互作用。同年，安布羅斯觀察到，攜帶lin?4突變和lin?14突變的雙突變體僅表達lin?14相關的早熟缺陷，認為lin?4是lin?14的負調節因子。此時，2人均已意識到lin?4具有對lin?14的調控作用。

1991年，魯夫昆發現，lin?14基因3'非翻譯區（3'UTR）的特定突變可消除lin?4在秀麗隱桿線蟲L1中期的負調控作用，后推測，lin?4產物可能是結合該區域的反式作用因子。同年，安布羅斯通過Northern印跡雜交法（Northern blot）和RNA酶保護試驗（RPA）檢測lin?4轉錄本，發現了61 nt和22 nt長的2個短RNA轉錄本。

1992年6月11日晚，兩人發現：22 nt的lin?4 RNA和lin?14 3'UTR部分互補。由此提出lin?4 miRNA通過堿基配對抑制lin?14翻譯的假說。1993年，2人在

Cell

直至2000年，魯夫昆在秀麗隱桿線蟲體內發現了第2種miRNA——let?7，其在包括人類在內的多種動物中進化保守且功能廣泛。這表明，miRNA可能在調節發育過程中細胞譜系形成的階段特異性時間方面發揮更廣泛的作用。這時，2人研究才引發學界關注。

2001年10月26日，

Science

2 啟示與思考

2.1 忠于興趣求索，樂探未知之境

進行開創性研究時，每一步前進都面臨著巨大的不確定性和常人難以理解的孤獨。

從安布羅斯初次接觸秀麗隱桿線蟲，到miRNA的調控原理重要性被學界廣泛認可，歷時近1/４個世紀。期間，安布羅斯自己都沒發現該研究的潛力。然而，吸引他的并非即時的學術回報，而是模式生物在揭示發育規律中的獨特魅力——他始終保持好奇與熱情，耐心推進研究。“我真的被用一種非常簡單的動物來探索動物發育中新事物所蘊含的潛力所迷住了”“當我還是個孩子的時候，我想屬于一些重要的事情，我覺得我非常幸運能做到這一點。”

對于獲諾獎，安布羅斯表示：“我不傾向于把獎項看作是對個人的獎勵，而是對一種事業——科學的認可，其中包括人們追尋自己的好奇心，共同合作，彼此競爭和展現人性中最優秀、最強大的那些方面，并發現新事物。”

這種理念也可與2023年諾貝爾生理學或醫學獎得主、mRNA疫苗先驅——卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）的科研經歷相互印證：她曾數次遭遇因成果達不到預期被解雇、想法過于超前被嘲笑、失去資金和實驗設備無法繼續科研等重重困境，卻幾十年如一日堅守，最終取得突破。

安布羅斯和卡里科的經歷也再次說明，在未知領域探賾索隱的過程中，心懷堅韌、忠于興趣、享受探索未知這一過程，才能超越短期成果的焦慮，度過無人問津的漫長前夜。這種純粹的求索精神，恰是推動科學領域不斷前進的原動力。

2.2 不懼暫時駐足，感悟點滴見聞

魯夫昆在本科畢業后心生迷茫，經歷了一段漂泊生活，但也正是這段“暫停”讓他找回并堅定了初心，對前路更加坦然：“事實證明，做科學與漂泊者的生活并沒有太大不同：‘這就像跳上公共汽車，看它駛向何方’。”此外，旅行也幫助他培養了人際交往能力、探索了其他文化、拓寬了視野，從而使注意力更加聚焦，進而他決定追尋自身使命。植樹工作教會了他享受團隊合力解決難題的過程；南美洲之旅碰見的成千上萬的陌生人又訓練了對他人的即時評估，進而有助于招募最聰明有趣的學生和博士后。

無獨有偶，楊振寧早年求學時同樣遇挫受阻。在芝加哥大學讀博期間，其實驗物理水平不高，有人戲稱“凡是有爆炸的地方一定有楊振寧”。后受愛德華?泰勒（Edward Teller）建議，他轉攻理論物理，取得了宇稱不守恒定律、非阿貝爾規范場論、楊?巴克斯特方程等一系列不朽成就。

科研如登山，前路漫漫，途中挫折坎坷常有，科研人員應保持韌性、坦然面對前路。同時，也要留心感悟日常中的經驗與建議并將其轉化，才能更好應對種種挑戰，坦然大步向前。

2.3 巧選實驗對象，簡化復雜研究

剖析2人斬獲諾獎的種種因素，不難發現，挑選實驗對象時的敏銳眼光至關重要。安布羅斯說，諾貝爾獎和自己的工作證明了“模式生物絕對是生命科學新知識的驅動力”“這類對實驗室生物的研究對于進一步了解生物學至關重要且基礎”。

秀麗隱桿線蟲作為模式生物，具有自我繁殖、細胞少、擁有完整的神經系統、生命周期短等一系列優點，無疑是研究基因調控的理想實驗對象。安布羅斯和魯夫昆2人一接觸到秀麗隱桿線蟲，就不約而同地對其產生興趣。“我真的被可以冷凍線蟲的想法所吸引。你可以忽略它們幾個月，然后回來解凍蠕蟲繼續研究。沒有必須維持不同蒼蠅品系的負擔”，安布羅斯回憶道。魯夫昆則說“發育生物學剛剛起步，線蟲似乎足夠小，可以用某種數字化的方式來描述”。

自孟德爾豌豆實驗以來，大部分對遺傳、發育等生理學過程的了解都是通過模式生物實驗。正如化學中常用理想模型來簡化實驗，以此揭示原型的特征和本質。生物研究中，合適的模式生物作為“把復雜的問題簡單化”的手段同樣必不可少，如斑馬魚因其神經傳導系統、神經元和神經膠質細胞類型及疾病相關基因同源性都與人類十分相似，近年來越來越多的研究人員以其為模式生物，研究神經退行性疾病。

本文作者：陳彪，焦宇昊，申夢茹，彭安婷，朱玥瑋，芮楊夢琳，王春秀，郝鋅穎*

作者簡介：陳彪，中國科學技術大學科技史與科技考古系，副教授，研究方向為科技史、科技考古；郝鋅穎（通信作者），中國科學技術大學科技史與科技考古系，副研究員，研究方向為科技史、文物保護。

文章來 源 ： 陳彪, 焦宇昊, 申夢茹, 等. 微小 RNA，大時代：安布羅斯與魯夫昆的科研征途及啟示[J]. 科技導報, 2025, 43(17): 141?144.

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