輸1次液就能管半年，11年后92%的患者不靠助行器仍能自己走路！多款新療法為數百萬患者打開希望之門

編者按：2025年，藥明康德迎來創立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產業變革篇章的科學家、醫藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

多發性硬化（MS）是一種伴隨終生的進展性自身免疫性中樞神經系統疾病，也是相對“沒那么罕見”的一種罕見病，目前在全球約有300萬患者，迄今仍無法治愈。這個病好發于29~39歲的青壯年，女性更為多見。患者的免疫系統會攻擊保護神經纖維的髓鞘（類似于電線外層的“絕緣保護套”），導致神經髓鞘不斷破損與脫落，并逐步造成患者脊髓、大腦以及視神經功能受損，導致身體機能（如步行）和認知功能（如記憶力）逐漸下降。

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根據病程，多發性硬化可分為4型——復發緩解型（RRMS）、繼發進展型（SPMS）、原發進展型（PPMS）和進展復發型（PRMS），其中復發緩解型多發性硬化是最常見的類型，表現為疾病周期性地復發和緩解，這些緩解可能并不完全，導致患者仍然存在一定程度上的殘留疾病。而隨著疾病的進展，在確診后10年、20年和30年內，分別有約25%、50%和75%以上的RRMS患者會發展成為更嚴重的類型——SPMS。在這類患者中，殘疾的進展不再能夠得到緩解，他們只能任由癥狀一次次來襲、不斷加重，最終喪失自理能力、失明甚至失去生命。

最早關于疑似多發性硬化的案例記載可以追溯到14世紀末。1868年，神經學家讓-馬丁·沙科（Jean-Martin Charcot）將這類疾病正式命名為“多發性硬化”。從19世紀到20世紀上半葉，人類嘗試了數百種療法都沒能成功，但多發性硬化的神經病學特征正逐步被揭開，它與異常免疫反應的關系也浮出水面。20世紀50年代，糖皮質激素可的松被發現可以用于治療多發性硬化癥的復發（也稱“發作”或“惡化”），它能在急性期減輕惡化癥狀并縮短病程，但無法長期控制病情的進展。直到90年代，首批在緩解期也能有效控制疾病進展的免疫調節療法問世，后續又誕生了多款不同機制的免疫調節療法，這些藥物被統稱為“疾病修正療法（DMT）”，已成為多發性硬化治療的中流砥柱。近十多年來，更多創新療法接連問世，極大改善了患者的生存狀況。

作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴和重要貢獻者，藥明康德在過去25年發展歷程中，很榮幸見證了多款多發性硬化創新療法從實驗室到臨床的突破歷程，更通過提供一體化、端到端的新藥研發和生產服務，助力全球合作伙伴加速多款多發性硬化創新療法的研發進程、造福病患。今天這篇文章將回望近25年來多發性硬化創新療法的發展歷程，向那些幫助廣大患者掙脫疾病桎梏的英雄們致敬。

傳統免疫調節注射療法，開啟“疾病修正治療”時代

20世紀80年代后期，越來越多科學家意識到，異常的自身免疫反應在多發性硬化惡化過程中扮演著重要角色，并開始嘗試挖掘多種免疫調節療法的治療潛力。

幾年后，重組人干擾素-β-1b（IFN-β-1b）脫穎而出，成為首個被證明能有效延緩RRMS自然病程的療法，能讓RRMS患者在2年內的年復發次數減少34%。1993年7月，IFN-β-1b獲FDA批準上市（商品名：Betaseron），用于RRMS門診患者，以減少臨床惡化的頻率。隨后，同屬此類藥物的IFN-β-1a（商品名：Rebif）也于2002年獲FDA批準用于RRMS患者，除了減少復發頻率，它還能明顯延緩患者持續殘疾的進展時間。2014年，它的升級版——聚乙二醇化干擾素-β-1a（peginterferon-β-1a，商品名：Plegridy）獲FDA批準上市，經過聚乙二醇化，可以讓藥物在體內維持更長的作用時間，從而減少給藥頻率，有助于提高患者的依從性。

在上述多款干擾素之外，1996年獲FDA批準用于RRMS的格拉替雷（glatiramer，商品名：Copaxone）也是早期獲批的注射療法之一。這款藥物是由4種氨基酸組成的多肽類混合物，這些肽被認為能競爭性地抑制免疫細胞和髓磷脂之間的相互作用。

首批注射療法的成功，讓多發性硬化告別了只能緩解疾病癥狀的時代，從此進入了可用藥物控制病情進展的“疾病修正治療”時代。由于安全性很強，這些療法經久不衰，直到今天仍然是多發性硬化治療方案的重要組成部分。

多款生物制劑類靶向療法誕生，改寫更多患者命運

不過問題來了——只有約三分之二的患者對上述療法有應答，且只能達到中等療效（即讓年復發率降低約30%）。此外還有約三分之一的患者對它們幾乎沒有應答。為了開發出更有效的療法、讓更多患者有藥可用，醫藥企業與科學家們又踏上了探索之路，并由此催生出多款靶向療法。

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其中，由Athena Neuroscience、Elan公司與渤健共同開發的natalizumab，是首個獲批用于MS的生物制劑類靶向療法。它的誕生，還要從一次“無心插柳”的意外發現說起。

20世紀90年代，斯坦福大學斯坦曼實驗室（Steinman Laboratory）和來自Athena Neuroscience的科學家泰德·耶德諾克博士（Ted Yednock）等人開展了合作，原本是想探究IFN-β能否阻止淋巴細胞異常地穿透血腦屏障（這是多發性硬化的始動環節）、從而減少炎癥性腦損傷。令人意外的是，耶德諾克和同事們在大鼠模型中找到了協助淋巴細胞越界而入的“幫兇”——α4β1整合素，并進一步發現，這個“幫兇”能被相應抗體所抑制，從而抑制大腦中淋巴細胞的積累與炎癥性腦損傷的發生。

耶德諾克博士和同事們馬上意識到，這是個令人驚喜的全新發現。于是他們及時調整課題方向，全力以赴設計出了一款針對α4β1整合素的人源化單克隆抗體——natalizumab。后續的臨床試驗中，這款藥一路過關斬將。終于，在目標分子被初次發現的12年后，2004年，natalizumab獲FDA批準上市（商品名：Tysabri），用于RRMS患者的治療。FDA指出，在醫療需求高度未滿足的該疾病領域，這款全新機制的藥物與當時已有的藥物相比具有顯著優勢。

可好事多磨，這款新藥在上市第二年就遇到了問題——有幾名患者在接受natalizumab治療時發生了進行性多灶性腦白質病（PML），這款新藥一時退出市場。好在，經過安全性審查并增加嚴格用藥的限制后，2006年，natalizumab得以重新回到市場。

同樣在2006年，natalizumab在長期臨床試驗中再次證明了自己的實力——與安慰劑組相比，患者在使用natalizumab治療的2年期間，殘疾持續進展的風險降低了42%-54%，年復發率降低了68%。

后來的6年里，研發團隊一直致力于揪出PML發生的原因。他們發現，用藥2年后，每500名患者中有超過1名患者可能會發展為腦部機會性感染，從而出現PML；還找到了預測風險患者的生物標志物——約翰坎寧安病毒（導致PML的病原體）的抗體，這有助于幫醫生排查出有PML風險的患者。

2014年，還有一款“老藥”獲FDA批準用于多發性硬化的新適應癥，那就是此前已在慢性淋巴細胞白血病患者中應用了十余年、由拜耳與賽諾菲旗下健贊（Genzyme）共同開發、靶向CD52的阿侖珠單抗（alemtuzumab，商品名：Lemtrada）。

雖然早在20世紀90年代末，當時來自劍橋大學的科學家們就已在少數患者中證實，阿侖珠單抗能阻止多發性硬化患者大腦中新出現的炎癥反應，并減少新的發作次數，可奇怪的是，雖然不再出現炎癥了，大多數患者的病情卻仍在繼續進展。

經過不懈探索，研究團隊揭開了謎底——原來，在多發性硬化癥的病程中，“炎癥”和“退行性病變”是兩個各自獨立的過程。炎癥會引起RRMS的發作，但也會引發神經變性；發作次數多了以后，即使沒有炎癥了，這種疾病的退行性病變依然會繼續發展。就像在雪坡上滾雪球一般，起初給了向下的推力，它就會自動持續朝前翻滾。因此，疾病仍在緩慢進展，此前日積月累的殘疾也不會好轉。

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由此，科學家們推斷，要讓阿侖珠單抗更好地發揮作用，就必須讓患者在發作次數還不多的患病初期趁早用上這款藥。

經過多年潛心研究，2008年，阿侖珠單抗在初步臨床試驗中交出了驚艷的成績單：經過長達3年的治療，與接受傳統免疫調節藥物治療的患者相比，接受阿侖珠單抗治療的患者年復發率降低了74%，持續殘疾累積風險降低了71%，殘疾評分也得到改善。2014年，阿侖珠單抗獲FDA批準用于RRMS患者，歷時二十多年的漫漫征程終于開花結果。

從2016年至今，還有多款單克隆抗體靶向療法已陸續獲FDA批準用于多發性硬化患者，包括靶向B細胞表面CD20抗原的奧瑞利珠單抗（ocrelizumab，商品名：Ocrevus）、奧法妥木單抗（ofatumumab，商品名：Kesimpta）以及ublituximab（商品名：Briumvi）。

其中，奧瑞利珠單抗是FDA批準針對PPMS患者的首個創新療法。PPMS約占MS的10%，這一類型沒有緩解期，疾病進展更快且持續加重、嚴重程度更高，生活質量也更差。長期隨訪研究顯示，接受奧瑞利珠單抗治療11年后，在復發性MS患者中，80%的患者無殘疾進展，多達92%的人仍能獨立行走、不需要包括輪椅在內的各種助行器；即使是更嚴重的PPMS患者，也有33%的患者無殘疾進展、80%的人無需依賴輪椅（部分患者可能需要比輪椅更簡單的助行器）。同時，雖然是一種注射療法，但相比大多數MS生物制劑每月1次的用藥頻率，這款藥物只需半年輸注1次，有助于讓患者的依從性大大提高。

百花齊放的小分子療法：MS進入口服靶向治療新時代

在相當長的時間內，獲得FDA上市的MS療法都需要注射治療。因此，科學家們也在尋找用藥更便捷的小分子口服藥物，由此誕生了作用機制各異的小分子療法，包括達伐吡啶（dalfampridine，商品名：Ampyra）、特立氟胺（teriflunomide，商品名：Aubagio）、富馬酸二甲酯（dimethyl fumarate，商品名：Tecfidera）及其升級版本富馬酸地洛西美（diroximel fumarate，商品名：Vumerity），還有以芬戈莫德（fingolimod，商品名：Gilenya）為代表的多款神經鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調節劑類口服靶向療法。

2010年1月，達伐吡啶獲FDA批準上市，成為全球首款MS口服療法。這是一款鉀離子通道阻滯劑，可恢復脫髓鞘神經纖維的信號傳導，從而改善MS患者的運動功能障礙，尤其是步行障礙。據統計，超過90%的MS患者存在行走困難（步行障礙），約半數患者在發病15年內需要輔助行走。而臨床研究證實，達伐吡啶能讓約三分之一的患者步行速度明顯提升，有的患者甚至能基本恢復正常行走能力。

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特立氟胺是類風濕關節炎“老藥”來氟米特的活性代謝物，通過阻斷嘧啶的合成途徑、可逆性抑制二氫乳清酸脫氫酶，進而抑制活化的T、B淋巴細胞增殖，同時保留保護性免疫應答；富馬酸二甲酯和富馬酸地洛西美則是通過激活Nrf2通路、發揮免疫調節和細胞保護作用，后者相比前者具有更好的胃腸道耐受性。

在這幾款藥物之外，目前MS的其他小分子療法都屬于“S1P受體調節劑類”這個大家族，它們靶點更明確、療效也更加突出。2010年9月，芬戈莫德獲FDA批準上市，成為全球首個可降低MS復發頻率的口服療法。作為一款S1P受體調節劑，它通過與淋巴細胞表面的S1P受體結合、使其保留于淋巴結而發揮作用。

芬戈莫德的誕生，是受到另一款免疫抑制劑“老藥”環孢素A的啟發。環孢素A早在上世紀80年代就已獲批上市，是從一種真菌中分離出的代謝產物。科學家們由此打開了思路——能不能從其他真菌中找到更多的免疫抑制劑呢？

經過多番嘗試，90年代初，日本京都大學藥學院的科學家們在蟲草科棒束孢屬真菌

Isaria sinclairii

而后，芬戈莫德的升級產品、第二代選擇性S1P受體調節劑西尼莫德（siponimod）開始向MS中相對更嚴重的類型——SPMS發起挑戰。如前所述，SPMS通常由RRMS在幾次復發后逐漸發展形成。此前的疾病修正療法對它一般無效，治療方法十分有限，預后不佳。

西尼莫德對S1P受體中的特定亞型S1P1、S1P5具有高度的選擇性，通過與二者的結合，它既能阻止淋巴細胞進入中樞神經系統、降低炎癥反應，還能穿透血腦屏障、促進髓鞘再生，起到神經修復作用。在臨床試驗中，即使在患病近16年的SPMS患者中，這款藥物仍能顯著降低3個月、6個月后的確認殘疾進展風險，并將年復發率降低了55%。2019年，西尼莫德獲FDA批準上市（商品名：Mayzent），用于治療復發型多發性硬化（RMS）成年患者，包括活躍的SPMS、RRMS和臨床孤立綜合征（CIS）。

2020年到2021年，還有兩款第二代選擇性S1P受體調節劑類口服療法獲FDA批準用于復發型MS患者，分別是奧扎莫德（ozanimod，商品名：Zeposia）與Ponesimod（商品名：Ponvory）。

探索仍在繼續

過去25年間，FDA共批準了至少15款治療多發性硬化的新療法。作為全球領先的新藥研發一體化賦能平臺，藥明康德很榮幸能為其中多款療法提供賦能、助力合作伙伴的這些創新療法來到全球患者身邊。

盡管這些年來MS治療取得顯著進展，但由于疾病的高度異質性和血腦屏障的存在，現有療法在疾病長期控制和神經保護方面仍面臨諸多挑戰。因此，產業界仍在不斷探索，致力于為患者帶來更安全、有效、便利的治療選擇。當前還有近80款針對多發性硬化的新療法正處于積極的臨床研究中，其中數款療法已進入3期臨床階段，涵蓋布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑、CD40L靶向單抗、CD19靶向雙抗等等。

以fenebrutinib為例，這是一種在研的口服、可逆性BTK抑制劑，能阻斷BTK在B細胞發育及活化中的關鍵作用，同時調控巨噬細胞和小膠質細胞等髓系免疫細胞的活化；同時，該藥對BTK的抑制選擇性高出其他激酶130倍，有望降低脫靶效應，提升長期使用的安全性。此前公布的2期臨床研究96周數據顯示，接受fenebrutinib治療的RMS患者中，患者用藥近2年后的年復發率很低（6%），且腦部無活動性病灶、在此期間沒發生殘疾進展。目前，該藥用于復發型和原發進展型多發性硬化的3期研究正在進行中，預計將在今年年底公布結果。

在這場攻克多發性硬化的漫漫征途中，正是科學家們數十年如一日的追尋，還有廣大患者及其家庭的信賴與支持，才讓這一頑疾有了一款又一款突破性療法，并在治療效果等方面實現質的飛躍。

最后，讓我們再次向那些迎難而上、解開多發性硬化治療難題的英雄們致以崇高的敬意。藥明康德也期待與業界同仁繼續攜手同行，見證更多創新療法的問世，幫助更多患者“步”入生命的新篇章。

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