浙江大學(xué)肖冰等團(tuán)隊(duì)合作最新Adv Sci

復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境（TME）仍然是有效乳腺癌治療的主要障礙。

2025年10月24日，浙江大學(xué)肖冰、河南省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科樊茹佳、東華大學(xué)李靜超共同通訊在Advanced Science上在線發(fā)表題為“Sequential Tumor Microenvironment Reprogramming by Nanoplatform Potentiates Sonodynamic-Chemodynamic Therapy and Immune Checkpoint Blockade in Breast Cancer”的研究論文，為增強(qiáng)乳腺癌免疫治療效果，研究人員研發(fā)出一種模塊化納米平臺(tái)，該平臺(tái)可通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和響應(yīng)性治療功能對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行序貫重編程。研究首先合成了包含二氧化錳（MnO?）、過(guò)氧化鈣（CaO?）和二氫卟吩e6（Ce6）的雜化納米顆粒（MCC），隨后用腫瘤細(xì)胞膜對(duì)其進(jìn)行包裹偽裝；接著通過(guò)谷胱甘肽（GSH）響應(yīng)性片段將PD-L1抗體（αP）偶聯(lián)至顆粒表面，最終構(gòu)建出一體化納米平臺(tái)MCC@TM-αP。

借助腫瘤細(xì)胞膜與PD-L1抗體的雙靶向機(jī)制，MCC@TM-αP可在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)高效富集。在酸性腫瘤微環(huán)境中，MCC@TM-αP通過(guò)CaO?生成氧氣以緩解缺氧狀態(tài)，并通過(guò)MnO?介導(dǎo)的類芬頓反應(yīng)清除谷胱甘肽，從而顯著增強(qiáng)Ce6的聲動(dòng)力療效。聲動(dòng)力治療與化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的協(xié)同作用不僅能消融腫瘤，還可對(duì)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重編程。當(dāng)腫瘤內(nèi)谷胱甘肽切割GSH響應(yīng)性片段后，MCC@TM-αP會(huì)釋放PD-L1抗體，激發(fā)強(qiáng)效免疫反應(yīng)以清除轉(zhuǎn)移灶腫瘤。在小鼠乳腺癌模型中，該治療策略可增加效應(yīng)T細(xì)胞向腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)，并抑制轉(zhuǎn)移進(jìn)展。本研究通過(guò)序貫解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機(jī)制，為增強(qiáng)免疫治療效果、克服腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的治療耐藥性提供了一種可編程策略。

腫瘤是一項(xiàng)重大的全球健康挑戰(zhàn)，其特征是復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，涉及多個(gè)細(xì)胞和信號(hào)通路之間復(fù)雜的相互作用。在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境（TME）為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供了至關(guān)重要的支持。免疫抑制TME是介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的核心因子，在限制當(dāng)前免疫療法的療效方面起著關(guān)鍵作用。TME的特點(diǎn)是缺氧、谷胱甘肽（GSH）水平升高和免疫抑制成分，為有效治療造成了巨大的障礙。它不僅抑制效應(yīng)T細(xì)胞的激活和浸潤(rùn)，還破壞抗原呈遞細(xì)胞功能，導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）等策略的反應(yīng)率有限。缺氧會(huì)促進(jìn)腫瘤侵襲性并抑制免疫細(xì)胞功能，而過(guò)量的GSH會(huì)清除活性氧（ROS），從而降低基于ROS的療法的療效。傳統(tǒng)戰(zhàn)略通常無(wú)法應(yīng)對(duì)這些多方面的挑戰(zhàn)。因此，需要能夠廣泛重塑TME的創(chuàng)新方法來(lái)提高治療效果。

免疫療法已成為一種新型的治療策略，在有效消除局部晚期腫瘤同時(shí)抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)方面具有顯著潛力。ICB療法代表了癌癥免疫治療的主要方法。然而，由于腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞不足或免疫抑制TME，很大一部分腫瘤對(duì)ICB表現(xiàn)出較差的反應(yīng)。臨床上，免疫治療面臨兩大挑戰(zhàn)：1）總體緩解率仍然較低，2）免疫療法經(jīng)常誘發(fā)各種免疫相關(guān)不良事件。這些局限性凸顯了迫切需要制定安全有效的策略來(lái)實(shí)現(xiàn)最佳的抗腫瘤免疫。

納米材料的生物學(xué)應(yīng)用為癌癥治療開(kāi)辟了新的治療途徑。具有優(yōu)化藥物遞送曲線的功能性納米系統(tǒng)通過(guò)增強(qiáng)腫瘤滲透和積累以及重新編程TME在癌癥治療中顯示出巨大的潛力。特別是，已經(jīng)證明了能夠精確遞送治療劑和重塑TME以改善治療結(jié)果的刺激響應(yīng)納米平臺(tái)。其中，集成順序和級(jí)聯(lián)動(dòng)作的納米平臺(tái)為TME重編程帶來(lái)了巨大的前景。此外，納米平臺(tái)作為多功能系統(tǒng)，用于整合不同的治療方式以實(shí)現(xiàn)聯(lián)合或協(xié)同作用，從而觸發(fā)腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）并重塑免疫抑制成分。然而，現(xiàn)有的納米平臺(tái)大多只關(guān)注TME的單一方面，未能實(shí)現(xiàn)全面的重編程。同時(shí)解決缺氧、氧化還原失衡和免疫抑制的順序和多策略可以通過(guò)為免疫治療創(chuàng)造更寬松的環(huán)境來(lái)改善治療結(jié)果。

本研究研發(fā)了一種仿生多功能納米平臺(tái)（MCC@TM-αP），用于腫瘤微環(huán)境序貫重編程并增強(qiáng)乳腺癌免疫治療效果。由腫瘤細(xì)胞膜和PD-L1抗體介導(dǎo)的雙靶向機(jī)制，確保了納米顆粒在腫瘤部位的高效蓄積。到達(dá)腫瘤微環(huán)境后，MCC@TM-αP通過(guò)過(guò)氧化鈣生成氧氣以緩解缺氧，并通過(guò)二氧化錳介導(dǎo)的氧化還原反應(yīng)消耗谷胱甘肽，從而同時(shí)增強(qiáng)聲動(dòng)力治療（SDT）和化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）的效果。聲動(dòng)力治療與化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的聯(lián)合作用，在實(shí)現(xiàn)高效腫瘤細(xì)胞消融的同時(shí)，對(duì)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境進(jìn)行重編程。谷胱甘肽觸發(fā)的PD-L1抗體釋放可進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞活性，建立強(qiáng)效免疫反應(yīng)。在小鼠乳腺癌模型中，該策略展現(xiàn)出顯著的原發(fā)腫瘤消退效果和轉(zhuǎn)移抑制作用。綜上，本研究構(gòu)建的新型納米平臺(tái)，將腫瘤微環(huán)境調(diào)控、氧化應(yīng)激放大和免疫檢查點(diǎn)阻斷整合到單一序貫系統(tǒng)中，為侵襲性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療提供了極具潛力的新途徑。

圖1用于腫瘤微環(huán)境序貫重編程及增強(qiáng)乳腺癌免疫治療的仿生多功能納米平臺(tái)（MCC@TM-αP）設(shè)計(jì)（摘自Advanced Science）

參考消息：

https://doi.org/10.1002/advs.202512135