失去科研經費、幾乎丟掉工作時，他用“異端”理論摘得了諾獎

國慶假期期間，萬眾矚目的2025年諾貝爾獎自然科學獎項陸續揭曉。在一個多世紀的歷程中，諾貝爾獎表彰了前沿科學的無數突破，也見證了大量科學進展進入臨床，改變了疾病治療的格局。今天我們就將從1997年諾貝爾生理學或醫學獎得主Stanley Prusiner的故事出發——這位“固執”的科學家在學術生涯陷入絕境時，以一項大膽的科學發現改變了自己的命運，也改寫了科學界對神經系統疾病的認知。

學術絕境中的堅持

1980年前后，加州大學舊金山分校（UCSF）精神病學助理教授Stanley Prusiner的學術生涯陷入了絕境。當時，Prusiner教授已經與一類離奇疾病的致病機制“死磕”數年，卻遲遲沒有得到預期之中的實驗結果。此時的他收到了霍華德·休斯醫學研究所（HHMI）不再續簽研究資助的通知，因為他的研究被認為“不切實際且缺乏明確的前景”。禍不單行，在UCSF，系主任也告訴他可能將無法獲得終身教職。

對于一名學者，失去資金與職位幾乎宣判了學術生涯的“死刑”。而令Prusiner教授陷入窘境的研究課題，要從他在1972年接診的一位患者說起。

那一年，Prusiner開始在UCSF神經內科擔任住院醫師。兩個月后，他接診了一位患有罕見的中樞神經系統疾病——克雅病（Creutzfeldt–Jakob disease，CJD）的女性患者。這位患者在短短幾個月內失去了記憶、語言和行動能力，最終陷入昏迷直至死亡。患者病情進展的速度深深震撼了Prusiner，也激發了他探索病原體的興趣。

當時，克雅病的真正病因尚未確定，有科學家認為這是一種“慢病毒”感染。閱讀了大量文獻后， Prusiner教授在1974年建立實驗室，從一種感染羊的類似疾病——羊瘙癢病開始研究。最初，Prusiner教授起初也沿著傳統的研究路徑，試圖分離出病原體中的核酸。但隨著實驗的推進，令人費解的現象出現了：無論是用高溫、強紫外線還是核酸酶處理病原體樣本，其致病性依然存在。要知道，無論是DNA還是RNA，在這種極端條件下早該被徹底滅活了。

圖片來源：123RF

陷入僵局時，Prusiner教授轉向了一個激進的理論：這種傳染源中或許根本沒有核酸。Prusiner教授認為，如果導致這類疾病的是一種構象異常的特殊蛋白質，上述實驗結果就能解釋得通了。這種蛋白質不依賴核酸，不會被常規滅活手段破壞，卻能誘導正常蛋白改變構象，如同病毒般傳播擴散。這個想法在當時堪稱異端，因為根據“中心法則”，遺傳信息必須依賴核酸傳遞，蛋白質本身無法進行自我復制。

接下來的幾年，Prusiner教授一直在尋找證據，期間他還遭遇了資金與職位的巨大危機。好在，他在幾位同事的支持下度過了這段艱難時期。隨著越來越多的實驗數據出現，一項顛覆性的發現正在醞釀。

十年堅持顛覆認知

在開始關注克雅病的整整十年后，Prusiner教授團隊在1982年的《科學》期刊上發表了一篇影響深遠的論文。多年的實驗表明，導致羊瘙癢病的傳染性病原體由單一蛋白質組成，Prusiner教授在論文中將這種蛋白質命名為朊病毒（prion），這個詞源于“蛋白質感染性顆粒”（proteinaceous infectious particle）的縮寫。

研究指出，朊病毒蛋白可以折疊成兩種不同的構象：既有正常構象（PrPc），也有導致疾病的異常構象（PrPSc）。致病的朊病毒極其穩定，它們可以在體內潛伏數年，然后引發連鎖反應，將正常的朊病毒蛋白轉化為致病的構象，最終導致腦組織破壞。

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這篇作者欄只有Prusiner教授一人的論文一經發表就引起了軒然大波，大多數人無法接受蛋白質能獨立傳播的觀念。但Prusiner教授清楚，他手里的實驗數據無懈可擊。最終，隨著更多重復實驗的結果涌現，朊病毒理論逐漸獲得廣泛接受。這篇論文不僅挽救Prusiner教授的學術生涯，令他獲得了UCSF的終身教職，更是改寫了人類對這類神經系統疾病的認識， 1991年，Prusiner教授再次在《科學》期刊發表論文，揭示了朊病毒的致病機制，闡明了羊瘙癢病以及人類克雅病等朊病毒病的致病機制。

1997年，Prusiner教授迎來了科研生涯的高光時刻。這位曾經面臨生涯危機的科學家，憑借敏銳的嗅覺以及長達十年的堅持，開創性地發現了全新的致病因子朊病毒，這也讓他獲得了諾貝爾生理學或醫學獎的認可。更令人欣喜的是，Prusiner教授的這一發現不僅為羊瘙癢病、克雅病等朊病毒病提供了解釋，還為阿爾茨海默病等神經退行性疾病的研究帶來了全新視角。

啟發CNS疾病治療

早在1984年，Prusiner教授就在一篇NEJM的觀點文章中提出，在阿爾茨海默病患者大腦中，淀粉樣蛋白的堆積與致病性朊病毒聚集形成的結構高度相似，提示兩種疾病的機制可能存在共通之處。

此后，隨著科學界對阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病致病機制的認識深入，越來越多的證據顯示，在這些疾病患者的腦內，沉積的異常蛋白（如β-淀粉樣蛋白、tau蛋白、α-突觸核蛋白）都表現出類似朊病毒的傳播特性。這些同樣會發生錯誤折疊的蛋白，也許不是傳統意義上的感染因子，卻同樣能在腦內沿神經環路擴散，逐步“播種”病變。

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基于這些理論進展，科學界開始廣泛研究蛋白質折疊失調如何導致神經退行性病變，同時，阻斷錯誤折疊、抑制朊病毒樣傳播也為神經退行性疾病的治療帶來了新思路。人們開始意識到，治療神經退行性疾病除了清除聚集物，還要考慮如何阻止這些錯誤折疊蛋白在神經網絡中的“播散”。因此，抑制蛋白聚集、阻斷種子傳播也成為了藥物研發的新方向，相關臨床轉化仍在探索中。

近年來，在包括Prusiner教授在內的眾多科學家的努力下，多種中樞神經系統（CNS）疾病迎來了新療法。

CRDMO平臺賦能CNS疾病療法研發

作為醫藥創新的賦能者，藥明康德也一直在支持CNS疾病療法的開發，致力于通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力合作伙伴的新藥加速問世。

例如，藥明康德生物學平臺體內藥理學團隊建立的中樞神經平臺，致力于包括阿爾茨海默病、帕金森病、焦慮抑郁、疼痛等多種中樞神經系統疾病在內的臨床前動物藥理藥效工作。此外，藥明康德DMPK平臺能夠快速、準確、高效地對CNS藥物進行全方位藥代動力學相關評價，篩選出具有良好的腦通透性及穩定性的CNS候選藥物。根據早前公開信息，該平臺已完成包括常規小分子、治療性蛋白、寡核苷酸等新分子實體類型項目百余項，成功助力全球客戶多個CNS藥物進入臨床階段。

在一篇近期發表的論文中，研究團隊發現了一種高效、選擇性并且具有腦滲透性的炎癥小體抑制劑。開發具有腦滲透性的特定炎癥小體抑制劑，對于帕金森病、阿爾茨海默病以及ALS的治療都具有潛在意義。論文指出，這款小分子可作為有價值的工具化合物，用于神經炎癥疾病療法的后續研發。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

在科學創新的驅動下，相信在CNS疾病領域，未來將有更多突破性療法問世。藥明康德也將繼續助力全球合作伙伴加速新藥開發，早日實現“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

參考資料：

[1] Nobel Prize in Physiology or Medicine 1997. Retrieved on Sept 30, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/press-release/

[2] Stanley B. Prusiner Biographical. Retrieved on Sept 30, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/prusiner/biographical/

[3] Prusiner, S. B. (1982). Stanley B. Prusiner. Novel Proteinaceous Infectious Particles Cause Scrapie. Science. DOI: 10.1126/science.6801762

[4] Prusiner, S. B. (1991). Molecular biology of prion diseases. Science, 252, 1515–1522. https://doi.org/10.1126/science.1675487

[5] Prusiner, S. B. (1984). Some speculations about prions, amyloid, and Alzheimer’s disease. New England Journal of Medicine, 310(10), 661–663. https://doi.org/10.1056/NEJM198403083101021

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