【文獻學習】新診斷IDH突變型4級星形細胞瘤預后因素分析

研究背景

異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變型4級星形細胞瘤（Astro4）是2021年第五版WHO中樞神經系統腫瘤分類（WHOCNS5）新定義的腫瘤類型，其診斷標準涵蓋具有2-3級組織病理學特征并伴有CDKN2A/B基因純合性缺失的IDH突變型星形細胞瘤，同時取消原有“IDH突變型膠質母細胞瘤”這一腫瘤類別。由于是新的分類，關于Astro4的自然病程及預后因素的研究較為缺乏，現有認知多基于舊版WHO分類數據，且存在分子標志物（如MGMT啟動子甲基化）預后價值爭議、影像學特征描述局限（如僅關注T2/FLAIR不匹配）及隊列規模小等問題。

本研究基于WHOCNS5標準，對新診斷Astro4大樣本隊列（共128例）的臨床、分子及影像學特征進行全面分析，明確其總生存期（OS）與無進展生存期（PFS）的獨立預測因素，為該腫瘤的風險分層與臨床管理提供依據。

研究方法

1、研究對象

本研究回顧性分析2010-2021年于美國丹娜-法伯癌癥研究所（DFCI）及麻省總醫院（MGH）初次診斷為Astro4的成年患者128例，診斷符合WHOCNS5標準，包括組織病理學分級較低但存在CDKN2A/B純合性缺失的患者。排除標準包括由低級別IDH突變型星形細胞瘤進展至4級者、伴1p/19q共缺失者。本研究經兩機構倫理審查委員會批準。

2、數據收集

臨床特征主要提取人口學（年齡、性別）、功能狀態（KPS評分）、治療方案（放療、替莫唑胺化療及聯合化療方案）等數據；影像學特征的分析通過術前/術后磁共振成像（MRI）評估腫瘤位置、強化模式、T2/FLAIR不匹配（T2高信號而FLAIR低信號）、假性進展（按RANO2.0標準定義）及切除范圍（EOR）；腫瘤體積測量采用基于多參數MRI（T1加權、T2加權、FLAIR、增強掃描）訓練的三維卷積神經網絡分割腫瘤，結合MRI體素大小計算體積；參照RANO分類定義EOR：最大切除（強化病灶殘留≤1cm3）、次最大切除（強化病灶殘留>1cm3）、活檢（腫瘤體積無減少）。

3、分子標志物

通過免疫組化（IHC）、熒光原位雜交（FISH）、染色體微陣列（OncoscanSNP陣列、陣列CGH）及下一代測序（NGS）檢測IDH1/2、TP53、ATRX、TERT啟動子、PIK3R1/PIK3CA突變，EGFR、MYCN、MET、PDGFRA、CDK4/6擴增，CDKN2A/B（純合/雜合性）缺失、PTEN缺失及MGMT啟動子甲基化（部分甲基化定義為在平行檢測的樣本中至少有1個檢測到甲基化，但甲基化樣本比例≤50%）。

4、統計分析

采用描述性統計總結變量（分類變量用頻數/百分比，連續變量用中位數/范圍）；通過Pearson卡方檢驗分析分子標志物間關聯性、T2/FLAIR不匹配與CDKN2A/B狀態關聯性；以OS（初次病理診斷至死亡時間）、PFS（初次病理診斷至影像學/臨床進展時間）為結局指標，采用log-rank檢驗（Kaplan-Meier曲線可視化）進行單變量分析，Cox比例風險模型進行多變量分析；統計學顯著性設定為P<0.05。

研究結果

1、隊列基線特征

臨床特征：本隊列患者共128名（表1，詳見原文），中位確診年齡37.1歲（19.1-78.1歲），76.6%患者年齡在50歲以下，男性占61.7%；50.8%患者KPS為90-100，30.4%患者KPS數據缺失。

組織學與分子特征：95.3%患者為組織學4級，1.6%為2級、3.1%為3級（后兩類均伴CDKN2A/B純合缺失）；IDH突變以IDH1-R132H為主（78.1%），其余為IDH1-R132C（8.6%）、IDH1-R132S（6.3%）、其他IDH1突變（3.1%）及IDH2突變（3.9%）。MGMT啟動子甲基化者占59.3%、部分甲基化7.6%、未甲基化33.1%；CDKN2A/B純合缺失19.6%、雜合缺失17.8%、無缺失62.6%；PTEN缺失35.4%（1例純合、34例雜合），ATRX缺失57.0%；受體酪氨酸激酶（RTK，含EGFR、PDGFRA、MET）擴增占15.2%，TP53突變74.6%。

影像學特征：64.8%腫瘤位于額葉，82.8%同時含強化與非強化成分；術前強化腫瘤中位體積20.2cm3，非強化成分中位體積94.8cm3；30.6%患者存在T2/FLAIR不匹配；71.6%強化腫瘤患者接受最大切除，24.8%次最大切除，3.6%活檢。

治療情況：68.7%患者接受替莫唑胺同步放化療+替莫唑胺輔助治療，其余患者接受放療聯合其他方案治療，僅有5名患者（3.9%）未接受放療。一線放療后24.6%患者出現假性進展（7.9%經病理證實），中位放療至假性進展間隔6.3個月。首次進展時主要接受化療（n=45），抗VEGF藥物（n=28），再放療（n=11），免疫治療（n=11）等。

隨訪與生存：中位隨訪4.2年（0.4-21.4年），全隊列中位OS為5.9年（95%CI：4.4-7.3年），中位PFS為2.7年（95%CI：1.8-3.6年）；研究結束時75例死亡，34.4%患者存活，7.0%失訪。

2、預后因素分析（表2，圖1，詳見原文）

臨床因素：KPS>90與更長的OS（HR=0.96，P=0.010）和PFS（HR=0.94，P=0.001）相關，KPS=100者5年OS率（82.4%）顯著高于KPS≤90者（50.0%，P=0.032），2年PFS率（87.8%）亦高于后者（61.0%，P=0.021）。年齡≥50歲的患者OS較短（單變量：中位OS3.9年vs7.0年，P=0.013；多變量：HR=2.21，95%CI：1.16-4.21，P=0.019），但PFS無顯著縮短（P=0.139）。在治療方面，未接受放療者中位PFS（1.0年）顯著短于接受同步放化療及輔助替莫唑胺化療者（2.6年，P=0.001）及同步放化療聯合其他方案者（4.0年，P=0.001），但OS差異無統計學意義（P=0.127），為確保后續預后分析的一致性，排除了未接受放療的5名患者。TMZ使用與OS、PFS無關聯（P>0.05）（圖2）。

圖2：在IDH突變型WHO 4級星形細胞瘤隊列中，各個臨床因素與OS及PFS關系的Kaplan-Meier生存分析。A-B：KPS評分＞90與≤90的患者相比，總生存期和無進展生存期更長（p=0.032，p=0.021）；C-D：年齡≥50歲患者的OS較年齡＜50歲的患者更短（p=0.013）；PFS有較短的趨勢；E：治療方案與預后無關；F：未接受放療的患者預后明顯差于接受放療的患者。

分子因素：在單因素分析中，組織學分級為2-3級且存在CDKN2A/B純合性缺失的患者，其OS及PFS與4級腫瘤無顯著差異。CDKN2A/B純合性缺失患者的OS較CDKN2A/B未缺失或雜合性缺失的OS縮短（未缺失vs純合性缺失：中位OS7.1年vs2.7年，P=0.003；雜合性缺失vs純合性缺失：中位OS5.2年vs2.7年，P=0.346），但CDKN2A/B純合性缺失患者的PFS較CDKN2A/B未缺失或雜合性缺失的PFS無統計學差異。MGMT啟動子甲基化狀態（不含部分甲基化）對OS（中位OS6.4年vs5.9年，P=0.908）、PFS（P=0.959）均無顯著影響。單因素分析中，PTEN缺失與較短OS相關（中位OS3.9年vs7.2年，P=0.032），但多因素分析中無顯著差異；TP53突變與較短PFS相關（HR=1.96，P=0.025）；EGFR、PDGFRA擴增與OS、PFS無關（P>0.05）（圖3）。

圖3：分子和影像學因素對預后的影響。A-B：MGMT甲基化和未甲基化的患者OS和PFS無明顯差異；C-D：CDKN2A/B純合性缺失相較于CDKN2A/B未缺失患者的OS較短，PFS無顯著相關；E-F：PTEN缺失與更短的PFS和OS相關；G-H：最大程度切除增強病灶與更長的PFS和OS相關。

影像學因素：與次全切除或活檢相比，最大程度切除強化病灶與更長的PFS相關（中位PFS4.3年vs次最大切除/活檢組2.1年，P=0.013），且有OS延長的趨勢（中位OS6.4年vs3.6年，P=0.069）。腫瘤有無強化、強化模式、T2/FLAIR不匹配、假性進展及腫瘤體積（術前體積）均與OS、PFS無顯著關聯（P>0.05）；強化腫瘤中非強化成分EOR對預后亦無影響（P>0.05）。

多因素分析：在多因素分析中，CDKN2A/B純合性缺失以及年齡≥50歲是OS的獨立不良預后因素（HR分別為2.61，P=0.013；2.21，P=0.019），最大程度切除強化病灶與更長的PFS相關（HR：0.48，P=0.019）（圖4，詳見原文）。

本研究證實CDKN2A/B純合缺失是Astro4患者OS的核心獨立不良預后因素，與既往研究結論一致，這進一步支持WHOCNS5將其作為2-3級IDH突變型星形細胞瘤升級為Astro4的關鍵標準。此外，本研究首次系統分析CDKN2A/B雜合性缺失的預后意義，發現其預后介于“無缺失”與“純合性缺失”之間，雖未達到統計學差異，但提示雜合性缺失可能是潛在的中等風險指標，需更大規模、多中心研究加以驗證，以優化Astro4風險分層。

與IDH野生型膠質母細胞瘤中MGMT啟動子甲基化的明確預后價值不同，本研究中該指標對Astro4患者OS、PFS均無影響，此結果與Weller等（2024）研究一致，但與Dipasquale等（2024）、Lim-Fat等（2024）的結論矛盾。推測差異有以下原因：①隊列組成（部分研究納入復發病例或接受一線單藥化療患者，未甲基化組中位OS僅1.5-2.3年，顯著低于本研究的5.9年）；②檢測方法異質性（如焦磷酸測序閾值不同）；③患者群體差異（本研究來自三級癌癥中心，病例選擇偏倚可能高于全國數據庫）。綜上，Astro4患者的臨床決策不應依賴MGMT啟動子甲基化狀態。

本研究明確最大程度切除強化病灶可顯著延長Astro4患者PFS，且有改善OS的趨勢，與膠質母細胞瘤中EOR的預后價值一致。值得注意的是，強化腫瘤中非強化成分EOR對預后無影響，提示Astro4的生存獲益主要來自強化病灶的徹底切除；而完全不強化腫瘤因樣本量少（僅1例殘留≤1cm3），其EOR的預后意義需進一步探索。臨床實踐中，應優先追求強化病灶的最大切除，以改善患者無進展生存。

未接受放療的Astro4患者PFS顯著縮短，提示放療可能是該腫瘤的關鍵治療手段，但因未放療組樣本量小（5例），結論需謹慎得出。當前Astro4治療無標準化方案，部分采用膠質母細胞瘤方案，部分采用3級星形細胞瘤方案，本研究未發現TMZ使用與生存獲益關聯，可能因未應用TMZ組樣本量不足（11例）。未來需前瞻性臨床試驗明確最優治療策略。

本研究存在以下局限性，首先是回顧性設計固有偏倚，如數據缺失（30.4%KPS缺失）、分子檢測方法的異質性可能影響結果準確性。部分亞組樣本量小（如非強化腫瘤、未放療患者），限制了亞組分析效力。另外2010-2021年期間分子檢測并非診療常規，可能遺漏低級別Astro4病例；低純度樣本中CDKN2A/B純合缺失可能被低估，需改進檢測技術。

研究結論

本研究對128例新診斷Astro4患者的臨床、分子及影像學特征進行了迄今最全面的分析，明確了年齡≥50歲、CDKN2A/B純合缺失為OS的獨立不良預后因素，最大程度切除強化病灶為PFS的獨立有利預后因素，CDKN2A/B雜合缺失可能與中等預后相關。研究結果為Astro4的風險分層、臨床決策及未來研究（如靶向CDKN2A/B的治療）提供了重要依據。

參考資料：Clinical, molecular, and radiological predictors of prognosis in newly diagnosed astrocytoma, IDHmutant, WHO grade 4. Neuro-Oncology, 2025

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