浙江腫瘤醫(yī)院在國(guó)際頂級(jí)期刊揭示黃芩黃酮II抑制SLC1A4介導(dǎo)的L-絲氨酸攝取并促進(jìn)線粒體損傷的抗胃癌機(jī)制

【寫(xiě)在前面】：本期推薦的是由浙江省上消化道腫瘤研究中心-浙江腫瘤醫(yī)院等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Advanced Science(IF14.1）的一篇文章，揭示黃芩黃酮II抑制SLC1A4介導(dǎo)的L-絲氨酸攝取并促進(jìn)線粒體損傷的抗胃癌機(jī)制。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Skullcapflavone II Inhibits SLC1A4-Mediated L-Serine Uptake and Promotes Mitochondrial Damage in Gastric Cancer

胃癌是世界上最致命的人類(lèi)惡性腫瘤之一。絲氨酸代謝對(duì)于滿足生物合成需求和調(diào)節(jié)GC細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)至關(guān)重要。本研究表明，黃芩黃酮II（SkII）選擇性抑制GC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析表明，SkII治療顯著影響GC細(xì)胞中的絲氨酸代謝，同位素示蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SkII通過(guò)抑制攝取而不是從頭合成來(lái)降低細(xì)胞內(nèi)L-絲氨酸水平。此外，IHC分析揭示了GC組織中L-絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC1A4的顯著上調(diào)。使用PELSA、SPR、DARTS、CETSA和MD的結(jié)合研究表明，SLC1A4是SkII的潛在直接靶點(diǎn)。SkII誘導(dǎo)的絲氨酸代謝紊亂導(dǎo)致GSSG/GSH失衡，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS積累增加和氧化應(yīng)激。這種代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致GC細(xì)胞線粒體損傷、能量產(chǎn)生受損和凋亡增加。此外，體內(nèi)研究表明，缺乏絲氨酸和甘氨酸的飲食顯著增強(qiáng)了SkII的抗腫瘤療效，突顯了其作為組合治療策略的潛力。這些發(fā)現(xiàn)提供了令人信服的證據(jù)，表明SkII是靶向絲氨酸代謝的新候選者，這表明了一種治療GC的有前景的治療方法。

【前言】

胃癌（GC）是全球第五大最常見(jiàn)的癌癥，占2022年所有癌癥相關(guān)死亡的6.8%，是癌癥死亡率的第五大原因。手術(shù)仍然是GC治療的基石。然而，由于早期篩查技術(shù)的局限性，大多數(shù)病例在晚期被診斷出來(lái)。盡管手術(shù)技術(shù)、化療和靶向治療取得了進(jìn)步，但GC患者的總體5年生存率仍低于30%。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)創(chuàng)新的藥理學(xué)策略來(lái)有效治療晚期GC患者。

黃芩黃酮II（SkII）是一種從黃芩中提取的黃酮類(lèi)化合物，具有多種藥理活性，包括抗炎、保肝和神經(jīng)保護(hù)作用。此外，SkII可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化、存活和功能。從黃芩中提取的許多黃酮類(lèi)化合物，包括黃芩苷、沃原素和黃芩苷，已被證明通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、調(diào)節(jié)ROS-復(fù)仇酶活性、抑制癌癥細(xì)胞增殖和侵襲而具有抗癌作用。此外，SkII顯著抑制乳腺癌癥細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。然而，目前還缺乏對(duì)SkII在GC中的作用和機(jī)制的系統(tǒng)研究。

這項(xiàng)研究中，我們報(bào)告了SkII的抗GC作用和潛在機(jī)制。同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)表明，SkII通過(guò)抑制L-絲氨酸攝取來(lái)破壞GC細(xì)胞中的絲氨酸代謝。我們提供了令人信服的證據(jù)，表明L-絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC1A4的過(guò)表達(dá)在GC中起著致癌驅(qū)動(dòng)作用。從機(jī)制上講，SLC1A4是GC細(xì)胞系中L-絲氨酸攝取的主要介質(zhì)。此外，我們證明SkII直接結(jié)合并抑制SLC1A4活性，從而抑制細(xì)胞L-絲氨酸的獲取。SkII治療還顯著增加了細(xì)胞內(nèi)ROS水平，誘導(dǎo)線粒體損傷，影響能量代謝，并在GC的皮下異種移植物、類(lèi)器官、原位和患者衍生的異種移植物模型（PDX）中發(fā)揮抗腫瘤作用。總的來(lái)說(shuō)，我們的發(fā)現(xiàn)為GC提供了一種潛在的有前景的治療策略。

【結(jié)果部分】

1.SkII抑制GC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，促進(jìn)GC細(xì)胞的凋亡。

2.SkII處理HGC27細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)分析。

3.13C6-D-葡萄糖和15N，13C3-L-絲氨酸示蹤劑表明SkII影響GC細(xì)胞中的絲氨酸代謝通量。

4.SLC1A4被確定為GC和SkII直接靶向SLC1A4的L-絲氨酸攝取的主要介質(zhì)。

5.SkII增加線粒體ROS積累并抑制線粒體能量代謝以誘導(dǎo)線粒體損傷。

6.SkII通過(guò)抑制SLC1A4表達(dá)降低腫瘤中的絲氨酸代謝。

7.絲氨酸和甘氨酸飲食限制增強(qiáng)SkII的腫瘤抑制作用。

8.SLC1A4過(guò)表達(dá)驅(qū)動(dòng)胃腫瘤發(fā)生，并作為SkII的治療靶點(diǎn)。

【結(jié)論與討論】

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，靶向SLC1A4是SkII破壞絲氨酸代謝的關(guān)鍵機(jī)制，從而通過(guò)抑制攝取而不是從頭合成來(lái)降低GC細(xì)胞內(nèi)的L-絲氨酸水平。這種代謝紊亂導(dǎo)致GC細(xì)胞線粒體損傷、能量產(chǎn)生受損和凋亡增加。這些結(jié)果突顯了SkII作為GC患者有前景的治療候選者的潛力。值得注意的是，盡管我們的研究結(jié)果支持SkII通過(guò)靶向SLC1A4抑制L-絲氨酸攝取來(lái)發(fā)揮其抗癌作用，但我們承認(rèn)，SkII誘導(dǎo)SLC1A4降解的分子機(jī)制仍不完全清楚。因此，未來(lái)的研究將需要澄清介導(dǎo)這一過(guò)程的下游調(diào)控途徑。目前的數(shù)據(jù)還表明，SkII可能作用于其他靶點(diǎn)，并參與更廣泛的代謝和信號(hào)通路調(diào)控。因此，雖然抑制SLC1A4是SkII在胃癌中抗腫瘤活性的關(guān)鍵途徑，但它并不是唯一的機(jī)制。未來(lái)的研究有必要進(jìn)一步探索SkII的其他潛在靶點(diǎn)及其綜合作用網(wǎng)絡(luò)，以全面闡明其抗癌作用。

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