中國科學院院士馬大為：小分子藥物“突圍”在于精準設計，精進于臨床價值

在抗體藥物偶聯物（ADC）與細胞治療光芒四射的今天，小分子藥物是否已黯然失色？

答案恰恰相反。精準化、智能化的新一代小分子藥物，正以全新的機制和更強的靶向能力，展現出能量。

中國科學院院士、中國科學院上海有機化學研究所研究員馬大為指出，小分子靶向藥物仍是解決腫瘤耐藥問題的核心路徑之一。其團隊通過創新共價位點設計，成功開發出第四代EGFR抑制劑，在動物模型中顯示出優于對照藥物的療效與良好成藥性，為克服耐藥機制提供了新思路。

科學的突破需回歸臨床價值。在此背景下，浙江海正藥業與深圳艾欣達偉近日宣布就廣譜靶向小分子偶聯藥物HSE-001（AST-3424）達成獨家授權合作，雙方將基于AKR1C3酶活化平臺共同推進更多新藥研發，力圖為更多癌癥晚期患者提供治療選擇。

小分子偶聯藥物以其低免疫原性、高組織穿透性和可控成本等優勢，有望成為精準醫療的新賽道。

01.

小分子藥物研發在于“精準設計”

馬大為介紹，其團隊通過共價位點創新設計，成功開發出一種新型第四代EGFR抑制劑。這一設計巧思，猶如為鎖死的靶點找到了一把全新的鑰匙。

臨床前研究數據顯示，該候選化合物在體內外均表現出優異的藥理活性和抗腫瘤效果。在動物模型中，50毫克劑量的藥效與對照藥物100毫克劑量相當，甚至更優。同時，該化合物展現出良好的成藥性，半衰期約5小時，成藥性高。這不僅是一款新藥的進展，更展示了繞過現有耐藥機制的研發思路。

同樣的思路被應用于FGFR抑制劑研發。FGFR2是膽管癌等實體瘤的關鍵驅動基因，但現有藥物因對FGFR1和FGFR4缺乏選擇性，易引發高磷血癥、干眼癥等副作用。

若另辟蹊徑，通過AI模擬蛋白動態結構，捕捉到FGFR2與FGFR1在結構靈活性上的微妙差異，并據此“量體裁衣”，可以由此設計出高選擇性抑制劑。馬大為介紹，在動物模型中，新藥活性和安全性優于參照化合物，半衰期近兩天，血藥濃度平穩，且眼球分布低，從而顯著減少了副作用。

這種從靜態結構分析到動態構象模擬的跨越，標志著小分子藥物設計進入了“AI賦能”的新階段。

有了上游設計的“巧思”，又要如何驗證價值，使得研發邏輯進一步落地生根、發芽開花？

答案很簡單——以臨床需求為導向。中國藥科大學附屬上海高博腫瘤醫院和南京天印山醫院榮譽院長、首席專家、主任醫師秦叔逵看到了中國肝癌治療的迫切需求。

“肝癌在中國五年生存率僅14%，晚期患者后線治療缺乏有效方案。AST-3424的Ⅱ期臨床數據顯示，三線治療患者中位總生存期達10.8個月，疾病控制率60%，且安全性良好，這為晚期肝癌患者提供了新的希望。”秦叔逵強調，與歐美國家主要由丙型肝炎或脂肪肝引發不同，中國的肝癌多與乙型肝炎病毒等因素相關，在分子病理和臨床表現上具有獨特性。以臨床價值為導向的藥物創新，是推動中國腫瘤治療進步的關鍵。

盡管免疫治療為一線治療帶來了希望，但一旦失效，患者往往陷入無藥可用的困境。晚期患者后線治療選擇匱乏，成為拉低生存率的主因。

SMDC或許能提供新解法。與當前大熱的ADC藥物相比，SMDC以小分子靶向配體替代抗體，具有免疫原性低、生產成本可控、組織穿透性更強等優勢。

據介紹，AST-3424的二期臨床試驗入組患者多數經歷過二線以上治療失敗，數據顯示，客觀緩解率（ORR）達60%，中位總生存期（OS）達10.8個月。

這種策略在全球范圍早已受到青睞，例如已獲批的放射性小分子偶聯藥物Pluvicto，同樣證明了小分子平臺技術在精準醫療中的強大生命力。諾華也正在探索Pluvicto在激素敏感性前列腺癌、少轉移前列腺癌等更早期階段的應用，并開展聯用研究。

02.

中國藥企如何實現“另道超車”？

科學設計與臨床價值，最終需要在全球市場中兌現其價值。

“中國創新藥企已從‘跟跑’轉向‘并跑’，下一步的關鍵在于全球化布局。First-in-class（FIC）才是中國創新藥‘出海’唯一通行證。”俄羅斯工程院外籍院士、Clinchoice昆翎聯合創始人、興灣生物首席科學家張丹的觀點一針見血，當前的市場現象表明，中國藥企正從被動接受技術轉讓，轉向主動進行全球范圍內的資產整合與輸出。

他分析，美國Hatch-Waxman法案給予小分子最長7年專利補償和數據保護，歐盟、日本亦有類似制度，只有FIC才能享受獨占紅利。

“First-in-Class藥物的核心不僅是技術領先，更要具備全球專利保護能力和市場獨占期策略。”張丹建議，海正與艾欣達偉依托上海臨床資源與產業鏈優勢，快速推進AST-3424的國際多中心臨床研究。“SMDC把抗體換成小分子，成本低、無免疫毒性、易放大，是‘另道’超車ADC的黃金賽道。”

全球范圍內尚未有SMDC藥物大規模上市，國內外企業幾乎處于同一起跑線，SMDC也為解決“后免疫治療時代”的臨床需求提供了新路徑。

“SMDC還可適配多種化療藥物，為‘老藥新用’提供技術支撐。”段建新舉例稱，AST-3424基于AKR1C3酶激活機制，僅在腫瘤細胞內釋放細胞毒性藥物，實現“精準殺傷”。在克服腫瘤異質性和抑制腫瘤微環境方面，SMDC同樣展現出額外潛力，這也為其與免疫療法的聯合提供了依據。

海正藥業研發中心副總經理周厚江進一步補充稱，SMDC與海正藥業重點布局的“合成致死”機制藥物可形成互補。“未來我們將探索聯合用藥方案，覆蓋更廣泛的腫瘤適應癥，包括胰腺癌、白血病等難治性疾病。”

但創新藥的成長之路從不平坦，如SMDC藥物需要更大樣本的三期臨床試驗來最終驗證其有效性和安全性，并且需要在生產工藝、質量控制等方面做到嚴格把控。

海正藥業董事長肖衛紅強調，此次合作是海正重返中國制藥第一梯隊的重要一步。“HSE-001作為公司引進編號‘001’的首個創新藥，不僅代表全新的起點，也為海正注入了新的研發動能。我們高度認可艾欣達偉在SMDC技術平臺方面的創新能力和科學積累，相信雙方優勢互補，能夠高效推進該項目的臨床研究和商業化進程。”

市場關注的是，通過小分子偶聯藥物，海正藥業能否再次偉大，這還有待進一步檢驗。但隨著精準醫療理念的深入和平臺技術的成熟，小分子偶聯藥物煥發新生機已成為現實。

一個認知正在更新，SMDC不是ADC的備胎，或是另一條高速公路。不是簡單的化學修飾，而是基于靶點機制、結構生物學和臨床需求的系統化創新。

*封面來源：神筆PRO

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