總生存期（OS）提升5倍！實(shí)體瘤免疫治療迎來重大突破

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近日，中國(guó)原創(chuàng)的外周血類TIL細(xì)胞——ScTIL技術(shù)治療晚期膽道腫瘤的臨床研究登上Cell子刊Cell Reports Medicine。盡管這只是一個(gè)概念驗(yàn)證的臨床研究，但在實(shí)體瘤免疫治療領(lǐng)域，卻是概念上的重大突破——人類首次在外周血中分離類TIL細(xì)胞并給與基因修飾，而且在惡性程度最高的癌種——膽道腫瘤上驗(yàn)證其臨床療效。

研究數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組相比，ScTIL將經(jīng)治無效的晚期膽道腫瘤患者的總生存期（OS）延長(zhǎng)5倍，其OS甚至顯著優(yōu)于一線標(biāo)準(zhǔn)治療。本研究的PI是北京協(xié)和醫(yī)院肝膽外科的趙海濤教授，ScTIL細(xì)胞制備和技術(shù)支持由北京卡替（CHINEO）醫(yī)療技術(shù)有限公司提供。

近年來，PD-1單抗已成為主流抗癌藥物，細(xì)胞治療技術(shù)如CAR-T和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）已陸續(xù)有新藥獲批上市。然而，攻克癌癥（尤其是實(shí)體瘤）仍任重道遠(yuǎn)，文章指出這需要攻克以下“三大難題”才能實(shí)現(xiàn)：

1) 異質(zhì)性，即如何能讓T細(xì)胞識(shí)別所有千百種帶著不同抗原的癌細(xì)胞。CAR-T及其他靶向療法只能識(shí)別某一兩種，而漏掉其他，是這類技術(shù)療效受限的重要原因。

2) 微環(huán)境，即如何能讓T細(xì)胞與癌細(xì)胞短兵相接時(shí)能取勝。癌細(xì)胞會(huì)抑制T細(xì)胞，令其喪失戰(zhàn)斗力。

3) T細(xì)胞擴(kuò)增，即如何能“多快好省”的擴(kuò)大T細(xì)胞“總兵力”。

PD-1單抗僅能對(duì)抗微環(huán)境，而未考慮其他兩個(gè)難題。TIL療法旨在攻克異質(zhì)性，但依賴于手術(shù)取材、化療清淋預(yù)處理、大劑量IL-2和體外巨量擴(kuò)增，故存在應(yīng)用場(chǎng)景受限、制備失敗率高、毒副作用嚴(yán)重、成本高昂、制備周期漫長(zhǎng)等諸多局限和弊端。

ScTIL旨在通過融合以下三個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)，同步攻克三大難題：

第一，繞過手術(shù)取材，只需外周血單采，分選類TIL（cTILs）細(xì)胞——在特異識(shí)別異質(zhì)性腫瘤方面與TIL類似的天然T細(xì)胞，以克服異質(zhì)性；

第二，用一種“增強(qiáng)受體”的基因修飾，將癌細(xì)胞作用于T細(xì)胞的抑制信號(hào)逆轉(zhuǎn)為激活信號(hào)（剎車變油門）,以克服微環(huán)境難題；

第三，用靶向CD19的CAR的基因修飾，利用患者體內(nèi)B細(xì)胞的刺激，實(shí)現(xiàn)ScTIL在體內(nèi)擴(kuò)增，而無需在體外過度擴(kuò)增。

融合這三個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)，還能讓患者免于化療清淋和IL-2，并簡(jiǎn)化細(xì)胞生產(chǎn)流程——縮短周期，降低成本。這種“三合一”策略，在技術(shù)路線上完全甩開了CAR-T和TIL的羈絆，是在技術(shù)底層“掀桌子”。

這并非“三合一”策略的首次臨床研究。ScTIL治療泛癌種實(shí)體瘤的首個(gè)臨床研究，在2024年見刊于Cancer Immunology Research，文中報(bào)道了完全緩解（CR）病例、較高的疾病控制率和良好的安全性。

北京卡替公司的更早一代的“三合一”策略——增強(qiáng)受體、CD19-CAR修飾的TIL細(xì)胞（STIL，或稱“超級(jí)TIL”），治療實(shí)體瘤的臨床研究略早發(fā)表于Biomedicine & Pharmacotherapy，報(bào)道了部分緩解（PR）病例、較高的疾病控制率和良好的安全性。

本次ScTIL研究共治療了10位晚期經(jīng)治無效或術(shù)后復(fù)發(fā)的膽道腫瘤患者。 試驗(yàn)結(jié)果可見幾大顯著優(yōu)勢(shì)：

①制備周期顯著縮短：

從外周血采集到細(xì)胞輸注（靜脈到靜脈）的中位時(shí)間為 18 天——包含了7天質(zhì)檢周期和當(dāng)時(shí)疫情背景下患者無法及時(shí)回輸?shù)囊蛩兀@著短于TIL療法。據(jù)悉，北京卡替公司最新一代ScTIL技術(shù)已將“靜脈到靜脈”周期縮短至2天。

②安全性超出預(yù)期：

所有受試者均未觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及自身免疫性毒性。加分項(xiàng)在于，ScTIL無需化療清淋和IL-2，極大提升了安全性和患者生活質(zhì)量。

③OS提升顯著：

鑒于從設(shè)計(jì)機(jī)制上，ScTIL憑其CD19-CAR利用B細(xì)胞刺激而擴(kuò)增，故而事后分析增加了以基線B細(xì)胞水平為標(biāo)準(zhǔn)的分組。基線B細(xì)胞水平遠(yuǎn)低于正常的患者，機(jī)制上難以產(chǎn)生療效，可視為對(duì)照組，反之為治療組。

數(shù)據(jù)顯示，治療組和對(duì)照組相比，疾病控制率（DCR）分別為100%和0%，可謂天差地別；中位總生存期（mOS）分別為18.3個(gè)月和3.2個(gè)月，相差5倍之多。而OS是腫瘤療效評(píng)價(jià)的最終指標(biāo)，近期FDA特別強(qiáng)調(diào)了這一指標(biāo)。

對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療更能彰顯ScTIL的潛力。膽道腫瘤一線標(biāo)準(zhǔn)治療吉西他濱+順鉑（GC）方案的mOS是11.7個(gè)月，“GC+K藥”三藥聯(lián)合方案是12.7個(gè)月。K藥僅能在化療基礎(chǔ)上，讓一線患者OS延長(zhǎng)1個(gè)月；而ScTIL單藥可讓后線患者mOS達(dá)18.3個(gè)月，不僅呈現(xiàn)碾壓K藥的態(tài)勢(shì)，甚至比一線三藥聯(lián)合方案還延長(zhǎng)50%。

作為一種細(xì)胞療法，與傳統(tǒng)TIL和實(shí)體瘤CAR-T相比，ScTIL帶來了范式革命：首先ScTIL僅需單采無需手術(shù),不僅顯著拓展應(yīng)用場(chǎng)景，且極大提升制備成功率；第二安全性更好，ScTIL不僅免化療清淋和IL-2，且沒有嚴(yán)重的CRS和腫瘤外（On-Target-Off-Tumor）毒性；第三ScTIL無需體外過度擴(kuò)增，可顯著縮減制備周期和成本；第四ScTIL基本可以門診回輸，顯著降低對(duì)醫(yī)療資源（床位、醫(yī)護(hù)人員）的占用。

本研究印證了ScTIL技術(shù)路線的科學(xué)性和可行性。盡管還有待更大樣本量的確證性研究，但不得不說，作為中國(guó)原創(chuàng)的底層平臺(tái)創(chuàng)新技術(shù)，ScTIL帶來了實(shí)體瘤細(xì)胞治療范式的突破，并展現(xiàn)出未來臨床應(yīng)用的巨大潛力。

參考資料：

[1]Wan et al., Therapeutic T cells with 3-in-1 strategy for the treatment of biliary tract cancer, Cell Reports Medicine (2025), https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102349