【探討交流篇】是否要做潔凈區(qū)C級D級氣流流型驗證？

在我們最近直播過程中，遇到一位老師提出“潔凈區(qū)C級和D級區(qū)域是否需要做氣流流型驗證的相關(guān)問題”今天小編特別咨詢了相關(guān)專業(yè)的驗證老師及搜集相關(guān)法規(guī)資料，給大家做個簡單的回復，如有經(jīng)驗更為豐富的老師，也可以一起評論區(qū)留言交流探討，如能解決客戶問題，可以評論區(qū)選取幾位老師專業(yè)回復，給予小禮品贈送。

氣流流型檢測儀

無菌藥品生產(chǎn)CD級區(qū)域氣流流型驗證法規(guī)指南

雖然CD級潔凈區(qū)的要求通常低于更高級別的A/B級區(qū)域，但相關(guān)法規(guī)仍強調(diào)了對其氣流模式進行驗證的重要性，尤其是基于風險評估的原則。

法規(guī)/指南來源

相關(guān)條款及核心要求

是否明確要求CD級區(qū)域氣流流型驗證？

測試要求

中國GMP無菌附錄

第三十二條、第三十三條：要求潔凈區(qū)維持良好氣流方向和壓差，證明氣流方式不會導致污染風險（如煙霧試驗錄像）。

未明確限定級別，強調(diào)“潔凈區(qū)”

需通過煙霧試驗等可視化研究驗證氣流方向和有效性

EU GMP附錄1

第4.15條：要求潔凈室和區(qū)域內(nèi)的氣流流型應可視化，證明空氣沒有從較低級別區(qū)域進入到較高級別區(qū)域。

未明確排除D級，適用于所有級別

氣流流型應可視化

WHO TRS 961 Annex 6

強調(diào)了氣流可視化測試對于證明單向流均勻性和有效性的重要性。

主要針對A級區(qū)域

主要針對A級單向流

FDA 無菌工藝指南

指出應定期進行氣流流型研究以評估動態(tài)環(huán)境下的氣流模式，并強調(diào)氣流從更清潔區(qū)域流向不太清潔區(qū)域的重要性。

未明確指定級別

要求定期進行氣流流型研究

根據(jù)上表，雖然許多法規(guī)并未明確強制要求D級區(qū)域必須進行氣流流型測試，但它們普遍強調(diào)了對氣流模式的控制和驗證的必要性。特別是EU GMP附錄1第4.15條要求氣流流型可視化研究適用于所有等級的潔凈室和區(qū)域。中國GMP無菌附錄第三十三條也要求“應當能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險并有記錄（如煙霧試驗的錄像）”，這同樣適用于D級潔凈區(qū)。

更重要的是，基于風險評估的原則是關(guān)鍵。如果D級區(qū)域存在以下情況，進行氣流流型驗證就是必要且強烈推薦的：

關(guān)鍵操作：涉及高活性、高毒性或高致敏性物料的生產(chǎn)（即使最終產(chǎn)品滅菌）。

產(chǎn)塵操作：如物料的取樣、稱量、混合等，需評估粉塵擴散和交叉污染風險。

關(guān)鍵區(qū)域的背景區(qū)域：例如，作為C級或B級潔凈區(qū)的背景環(huán)境。

存在交叉污染風險：多產(chǎn)品共線生產(chǎn)，特別是某些產(chǎn)品對其它產(chǎn)品有潛在污染風險時。

首次確認或重大變更后：新建廠房、HVAC系統(tǒng)重大改造、房間布局或設備布局發(fā)生重大變化后。

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氣流流型驗證的核心目的

為D級潔凈區(qū)進行氣流流型驗證，主要為了實現(xiàn)以下幾個重要目標：

1. 確認氣流方向并評估污染風險：直觀地證實氣流確實從高級別區(qū)域流向低級別區(qū)域，確保壓差梯度有效，防止逆向氣流導致的污染和交叉污染。這是最核心的目的。
2. 識別氣流死角和渦流：通過可視化測試，可以發(fā)現(xiàn)氣流停滯或產(chǎn)生渦流的區(qū)域。這些區(qū)域可能成為污染物積聚的點，從而對產(chǎn)品構(gòu)成潛在風險。
3. 優(yōu)化環(huán)境監(jiān)測計劃：氣流流型研究的結(jié)果是確定環(huán)境監(jiān)測（如微粒和微生物監(jiān)測）取樣點位置和數(shù)量的重要科學依據(jù)。通過將取樣點放置在氣流研究顯示的高風險區(qū)域（如渦流區(qū)、死角或關(guān)鍵操作點附近），可以使監(jiān)測計劃更具針對性和有效性。
4. 驗證HVAC系統(tǒng)設計與性能：確認現(xiàn)有的送風口、回風口位置、數(shù)量以及風速風量設置等，是否能夠形成符合設計要求的氣流組織，并能有效稀釋和排除室內(nèi)產(chǎn)生的污染物。
5. 評估動態(tài)操作的影響：通過模擬人員的走動、物料傳遞、設備運行等動態(tài)活動，觀察這些操作是否會干擾正常的氣流模式，甚至將污染物帶入關(guān)鍵區(qū)域。這有助于制定更合理的操作規(guī)程。

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驗證內(nèi)容與頻率

驗證內(nèi)容

氣流流型驗證通常包括靜態(tài)和動態(tài)測試：

• 靜態(tài)測試：在無人、設備不運行的穩(wěn)定狀態(tài)下進行，評估基礎(chǔ)氣流模式（如單向流、非單向流）、氣流方向和均勻性，確認是否存在死角或渦流。
• 動態(tài)測試：模擬實際操作（如人員走動、物料傳遞、設備運行、開門關(guān)門等），評估這些活動對氣流的干擾程度，觀察氣流能否迅速恢復，以及是否會將污染物引向產(chǎn)品暴露區(qū)域或關(guān)鍵表面。動態(tài)測試對于評估實際生產(chǎn)條件下的污染風險至關(guān)重要。

測試過程中需使用發(fā)煙裝置（如水霧發(fā)生器、甘油發(fā)生器）使氣流可視化，并采用高清攝像機進行全程錄像，記錄測試條件、操作過程及氣流狀態(tài)，以便后續(xù)分析和存檔。

測試頻率

• 首次驗證：在廠房/HVAC系統(tǒng)新建或完成重大改造后必須進行。
• 定期再驗證：法規(guī)通常未明確規(guī)定統(tǒng)一的周期。企業(yè)應基于風險評估確定頻率，常見的做法是每1-2年進行一次，或與 HVAC 系統(tǒng)的再驗證周期同步。
• 變更引發(fā)驗證：當可能影響氣流模式的變更發(fā)生時，如房間布局調(diào)整、設備增加或移動、送風/回風口位置數(shù)量改變、壓差梯度調(diào)整等，需要進行必要的再驗證。
• 事件引發(fā)驗證：如果環(huán)境監(jiān)測結(jié)果出現(xiàn)異常趨勢，或生產(chǎn)中發(fā)生明顯的污染事件，且懷疑與氣流組織有關(guān)時，應進行調(diào)查并可能需要通過氣流流型測試來輔助分析根本原因。

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實施建議與常見問題

1. 制定明確的驗證策略：不要盲目開始測試。首先應進行風險評估，識別出D級區(qū)域中需要重點關(guān)注的高風險區(qū)域（如產(chǎn)塵間、稱量間、關(guān)鍵工藝步驟附近、與更高級別區(qū)域相鄰的門/傳遞窗等）。基于風險評估的結(jié)果，制定詳細的驗證方案，明確測試范圍、方法、可接受標準。
2. 關(guān)注“動態(tài)”和“干預”：靜態(tài)測試合格并不意味著動態(tài)下同樣安全。動態(tài)測試更能模擬實際生產(chǎn)狀態(tài)，應充分模擬人員操作、物料轉(zhuǎn)移、設備運行等干預活動，觀察其對氣流的影響。
3. 重視關(guān)門瞬間的氣流分析：關(guān)門動作極易在門附近產(chǎn)生短暫負壓，引發(fā)低級別區(qū)域空氣的倒灌，形成渦流并可能將污染物帶入高級別區(qū)域。測試時應特別關(guān)注此高風險瞬間。
4. 文檔記錄與評估：全程錄像至關(guān)重要。報告應詳細記錄測試過程，分析視頻中的氣流模式，評估是否符合可接受標準，并給出結(jié)論和改進建議（如有）。所有錄像和報告應妥善存檔。
5. 人員培訓：操作人員和驗證人員應接受充分培訓，了解測試目的、方法以及無菌操作規(guī)范，以避免在測試過程中引入額外污染或影響測試結(jié)果。

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總結(jié)

對于無菌藥品生產(chǎn)中的CD級（D級）潔凈區(qū)，雖然法規(guī)并非總是明確強制要求定期進行氣流流型驗證，但基于風險評估的原則，在許多情況下對其進行驗證是必要且符合良好質(zhì)量管理規(guī)范的。

• 法規(guī)依據(jù)：主要參考中國GMP附錄1第三十三條1、EU GMP附錄1第4.15條7等，這些條款強調(diào)了對氣流模式進行可視化驗證以證明其不會導致污染風險的要求，其應用范圍通常包含D級潔凈區(qū)。
• 核心目的：在于確認氣流方向符合預期、識別和評估污染風險（如死角、渦流、動態(tài)干擾）、優(yōu)化環(huán)境監(jiān)測計劃、驗證HVAC系統(tǒng)性能。
• 實施關(guān)鍵：建議企業(yè)基于風險評估確定驗證的必要性、范圍和頻率，并特別關(guān)注動態(tài)操作（如人員活動、物料傳遞、開關(guān)門）對氣流的影響。

定期進行氣流流型驗證是確保無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境持續(xù)受控、防止污染和交叉污染的重要手段，對于保障藥品安全質(zhì)量具有重要意義。