張澤民院士團隊也開始做代謝了！從表達到表型，從表型到表觀，核心卻是代謝！

最近，國家自然科學基金委員會（NFSC）官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于2025年國家自然科學基金集中接收申請項目評審結(jié)果的通告》。經(jīng)自然科學基金委審批，資助項目53,159項，資助數(shù)量占受理總項目數(shù)的12.29%，與去年相比有所降低。據(jù)報道，部分資助人已收到《計劃書填寫通知》。計劃書中嵌入了一項前所未有的新條款——「本項目研究形成的代表性論文中發(fā)表在我國科技期刊上占比將在20%以上」。

圖1：《包干制項目》計劃書

圖2：《預算制項目》計劃書

由此可見，不論是包干制還是預算制的項目，都要實行新規(guī)，這表明NSFC在推動基礎(chǔ)研究成果在國內(nèi)傳播和應用方面提出了更具體的要求。這有助于引導科研資源向內(nèi)傾斜，構(gòu)建自主學術(shù)話語體系、降低對國際期刊體系的過度依賴，并推動科研評價體系改革。

官方網(wǎng)址： https://www.nature.com/cmi/

Cellular & Molecular Immunology是一本由中國主導、具有全球頂尖學術(shù)水平的免疫學專業(yè)期刊。它聚焦于免疫學最前沿的細胞和分子機制研究，以其高的影響因子、快速的審稿速度和嚴格的論文質(zhì)量而聞名。對于任何一位研究者來說，能在此期刊上發(fā)表論文，都是對其研究工作的重要認可。

2022年8月，張澤民教授當時還不是院士，他們在Cellular & Molecular Immunology雜志發(fā)表一篇題目為The history and advances in cancer immunotherapy: understanding the characteristics of tumor-infiltrating immune cells and their therapeutic implications的綜述文章。這篇綜述開啟了張澤民團隊的“單細胞圖譜”繪制高光時代。在基金委政策的鼓勵下，2025 年8月，張澤民院士團隊與合作者在Cellular & Molecular Immunology上發(fā)表題為SARDH in the 1-C metabolism sculpts the T-cell fate and serves as a potential cancer therapeutic target的研究成果，首次揭示線粒體代謝酶SARDH通過調(diào)控一碳代謝和表觀遺傳修飾抑制 T 細胞功能，并提出其作為新型代謝檢查點在癌癥免疫治療中的價值。

這是一項系統(tǒng)性強、機制深入、具有重要轉(zhuǎn)化潛力的工作，從表達到表型，從機制到靶點，干濕結(jié)合，邏輯嚴謹。

從表達到表型，SARDH是 T 細胞耗竭的關(guān)鍵代謝檢查點。通過泛癌單細胞轉(zhuǎn)錄組分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)SARDH（肌氨酸脫氫酶）在多種癌癥耗竭CD8? T 細胞中顯著高表達。SARDH參與一碳代謝，催化肌氨酸（sarcosine）向甘氨酸（glycine）轉(zhuǎn)化，其表達與 T 細胞耗竭標志物（如PD-1、TIM-3等）高度相關(guān)。
從表型到機制，干濕結(jié)合。SARDH抑制 T 細胞的功能。敲低SARDH后，T 細胞表現(xiàn)出：增強的活化（CD69↑），提升的增殖能力（CFSE染色），增加的細胞因子分泌（IFN-γ、TNF-α、Granzyme B）。

更強的腫瘤殺傷能力（體外殺傷實驗、TCR-T模型）和腫瘤浸潤能力（3D類器官模型）。

SARDH缺失延緩腫瘤進展。在多種小鼠模型中（包括全身性和T細胞特異性敲除），SARDH缺失顯著抑制腫瘤生長。TCR-T治療中，SARDH敲低組表現(xiàn)出更強的抗腫瘤效果。

代謝重編程與表觀遺傳調(diào)控。SARDH敲低導致肌氨酸積累，抑制GNMT催化的逆反應，減少SAM（S-腺苷甲硫氨酸） 的消耗。

SAM積累促進H3K79me2組蛋白修飾，進而激活NF-κB通路，增強 T 細胞功能。

點睛之筆！腫瘤組織中肌氨酸水平升高，誘導 T 細胞中SARDH表達，形成負反饋循環(huán)，進一步加劇 T 細胞耗竭。這表明腫瘤利用代謝微環(huán)境馴化 T 細胞，使其功能受限。該研究不僅揭示 T 細胞代謝調(diào)控的新機制，還為聯(lián)合靶向SARDH與現(xiàn)有 T 細胞免疫療法提供了理論依據(jù)，有望突破當前免疫治療的耐藥瓶頸。