引領白血病研究新突破：陸道培分子醫學團隊攜多中心成果亮相《Blood》

美通社消息，近日，由陸道培分子醫學團隊發起并主導，南昌大學第一附屬醫院、中山大學附屬第一醫院等34家署名機構，共71名專家合作完成的一項研究成果，在國際血液學知名期刊《Blood》在線發表。該研究首次系統揭示了在人群中廣泛攜帶的小細環病毒（TTMV）將其基因組片段整合至人基因組，導致病毒基因與人維甲酸受體（RARA）基因融合，引發急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的病毒流行病學、臨床特征和關鍵分子致病機制。

APL通常由PML::RARA融合基因驅動。由于中國專家的卓越貢獻，已經使經典型的PML::RARA-APL由最兇險的白血病成為首個可以通過無化療（全反式維甲酸ATRA+砷劑）為主的治療獲得超過 90% 治愈率的白血病類型。然而，近年來研究發現，在人群中廣泛攜帶的TTMV病毒，也可在特定情況下導致APL，即TTMV::RARA-APL，但其臨床與生物學特性和發病機制一直未被揭示。

本次發表的研究成果共納入了來自多中心的29例TTMV::RARA-APL患者，結合陸道培醫院的白血病隊列數據，系統揭示了這一組疾病的：臨床流行病學特征、實驗室檢查、臨床表現和治療反應特點；通過病毒序列和進化分析，初步揭示了具有致白血病風險的TTMV毒株的序列和流行病學特征；通過基因組分析和實驗驗證，解析了從病毒基因片段整合到融合蛋白致病的關鍵分子機制；基于這些發現，首次繪制出TTMV導致APL的“分子致病機制模型”。

（病毒流行病學特征及主要分子機制）

TTMV::RARA-APL患者的細胞形態、免疫表型均與經典型PML::RARA-APL相近。但TTMV::RARA-APL主要發生于兒童，并且是繼 PML::RARA之后第二常見的 RAR 融合類型。

通過對患者來源TTMV序列與全球數據庫比對，發現：大部分APL相關的TTMV病毒株不屬于已定義的38個TTMV種，屬于尚未被定義的病毒種；兒童與成人患者的病毒株分布存在差異，提示可能存在復雜的病毒-宿主互作機制。

本研究發現，TTMV的基因組片段以微同源重組機制整合到人基因組中，整合位點始終位于RARA基因內含子2。不同患者中整合的TTMV基因組片段長度不一，均未包括完整的TTMV基因組。本研究明確了TTMV的核心整合區域：包括病毒啟動子區和ORF2的N端，約510 ~ 610 bp的連續序列。并進一步明確病毒啟動子中通過RUNX1結合基序劫持髓系原始細胞優勢表達的 RUNX1 來啟動融合基因的表達，同時解釋了致病毒株的髓系細胞的趨向性。TTMV::RARA融合蛋白最少需保留TTMV-ORF2的N端56個氨基酸，介導形成同源三聚體。TTMV::RARA融合蛋白可被ATRA部分降解，對ATRA有劑量依賴性響應，但其轉錄激活能力弱于野生型RARA。已在臨床病例中觀察到，這些患者雖然初診時通常對ATRA和其他化療有治療反應，但易快速累積耐藥突變。

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