《自然》雙重磅，有效阻止腫瘤進展！癌細胞擴張的新“弱點”找到了

膠質母細胞瘤（Glioblastoma, GBM）是最常見且極具侵襲性的原發性腦腫瘤，患者中位生存期僅為12至18個月。目前，科學家對該腫瘤的早期發展機制仍然不夠清楚，這也讓該腫瘤的治療面臨巨大挑戰。就在今日，倫敦大學學院的研究人員在《自然》發表全新論文，他們發現阻止膠質瘤引發的腦部損傷，可以有效幫助延緩腫瘤生長速度。其中，減輕軸突損傷有望成為有效阻止GBM朝晚期進展的有效策略，這也為治療GBM帶來了全新希望。

大腦組織的白質主要由被髓鞘包裹的軸突組成，負責信息傳遞過程。研究人員通過小鼠模型和人類腫瘤異種移植（PDX）模型發現，早期的GBM細胞更傾向于在白質中聚集和擴展。

通過熒光標記和顯微成像技術，他們發現在腫瘤細胞數量很少的早期階段，白質中的軸突已經開始出現損傷跡象。這種損傷并非偶然，而是由腫瘤細胞直接壓迫和機械性損傷所致。當軸突壓力不斷增加，損傷也會逐漸嚴重。這會進一步導致軸突細胞觸發主動程序性死亡過程，遠端軸突會發生分解，導致神經元功能喪失。

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研究者發現，軸突功能退化時會引發強烈的神經炎癥反應，包括星形膠質細胞和小膠質細胞的激活，進而形成一種促進腫瘤生長的微環境。早期GBM中，主要由這兩類免疫細胞響應軸突損傷，并釋放炎癥因子。隨著腫瘤進展，更多的髓系細胞和淋巴細胞會浸潤到腫瘤內部，形成免疫抑制性的微環境，進一步促進腫瘤生長。

研究者通過分析發現，在軸突損傷后被激活，一種名為SARM1的蛋白負責介導了軸突的死亡程序。隨后，他們在腫瘤小鼠模型中嘗試敲除了

SARM1

當下，已經有一些研究正在探索SARM1抑制劑在神經退行性疾病的作用。而新研究也首次暗示這類抑制劑可能還可以幫助治療GBM：通過抑制SARM1阻斷軸突損傷，延緩GBM的進展。

同期《自然》雜志還介紹了另一項來自安德森癌癥中心的研究。該研究團隊重點關注了癌癥與神經的相互作用，他們發現癌細胞可通過損傷周圍神經，引發慢性炎癥，這種影響能夠削弱免疫治療效果。這里所指的更多是癌細胞周圍鄰近的神經系統，一種被稱作“神經周圍浸潤”（Perineural Invasion，PNI）的現象，即癌細胞侵入并沿著神經纖維生長。過往已經有研究顯示PNI現象在多種癌癥中出現，例如皮膚鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌和胰腺癌。

而新研究表明，PNI不僅只是物理上的侵襲，更會導致功能性損傷——癌細胞會直接附著在神經軸突上并降解其髓鞘。髓鞘的破壞導致神經電信號傳導異常，這種損傷觸發了神經元的“自救反應”：它們啟動一系列炎癥信號，包括白細胞介素-6（IL-6）和I型干擾素（IFN-I），目的是吸引免疫細胞來修復神經。

在正常情況下，這種炎癥反應是有益的，能促進神經再生。但在腫瘤環境中，這種反應逐漸失控——持續的慢性炎癥信號會吸引具有免疫抑制作用的細胞，降低微環境中整體的免疫水平。研究者發現，這種PNI現象與更差的PD-1響應具有聯系，例如對PD-1治療無效的患者中，腫瘤周圍神經浸潤的比例顯著更高。這部分患者的神經細胞會明顯表達損傷標志物ATF3。

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在小鼠中，研究者發現去除腫瘤周圍的神經或者阻斷ATF3蛋白，均能幫助恢復免疫治療的效果。該研究不僅揭示了一種全新的免疫耐藥機制，也為臨床提供了新的治療思路。未來，更多策略或能針對腫瘤與神經系統的相互作用，通過保護神經來提升對腫瘤的治療。

參考資料：

[1] Clements, M., Tang, W., Florjanic Baronik, Z. et al. Axonal injury is a targetable driver of glioblastoma progression. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09411-2

[2] Baruch, E.N., Gleber-Netto, F.O., Nagarajan, P. et al. Cancer-induced nerve injury promotes resistance to anti-PD-1 therapy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09370-8

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