移植藥學前沿文摘丨第32期：抗整合素αvβ6自身抗體作為免疫檢查點抑制劑誘發結腸炎潛在生物標志物

編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學瞭望》編輯部聯合首都醫科大學附屬北京友誼醫院藥劑科崔向麗主任藥師共同發起的移植藥師相關學術月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內外移植藥物治療熱點，幫助藥師快速了解有關領域的進展，提高移植藥學服務水平。我們期望本專欄能為醫藥領域的專家和研究人員提供深入了解相關熱點的平臺，并為尋求實用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導。

2024年3月9日Masataka Yokode等學者在British Journal of Cancer發表了一篇抗整合素αvβ6自身抗體作為免疫檢查點抑制劑誘發結腸炎潛在生物標志物。研究通過回顧性分析發現，約30.8%的免疫檢查點抑制劑（ICIs）誘發結腸炎患者血清中存在抗整合素αvβ6自身抗體，且此類抗體與潰瘍性結腸炎（UC）樣內鏡特征、重度結腸炎（CTCAE ≥3級）及激素耐藥性顯著相關，提示其可作為ICIs誘發結腸炎的診斷、分類及疾病活動監測的潛在生物標志物。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41416-024-02647-1

摘要

背景：ICIs誘發結腸炎缺乏特異性生物標志物。此前研究發現，抗整合素αvβ6自身抗體在90%以上的UC患者中存在。本研究旨在探討此類抗體與ICI誘發結腸炎的關系。方法：納入26例ICI誘發結腸炎患者及157例對照（包括其他免疫相關不良事件患者、無不良事件的腫瘤患者及健康志愿者），通過ELISA檢測血清抗整合素αvβ6 IgG水平，并結合內鏡評估和臨床特征分析。

結果：30.8%的ICIs誘發結腸炎患者抗體陽性（對照組1.9%，

P

P

P

P

1.前言

免疫檢查點抑制劑（ICIs）顯著提高了腫瘤療效，但可能引發免疫相關不良事件（irAEs），其中ICIs誘發結腸炎是最常見的胃腸道irAE，臨床表現異質性強。目前缺乏特異性生物標志物，且部分患者對激素治療耐藥，需早期強化免疫抑制治療。研究團隊前期發現抗整合素αvβ6自身抗體在UC患者中敏感性和特異性均>90%，且與疾病活動相關。鑒于部分ICIs誘發結腸炎與UC相似，本研究探討此類抗體在ICI誘發結腸炎中的潛在價值。

2.

研究方法

2.1樣本與設計

納入2018-2023年間26例ICIs誘發結腸炎患者（經結腸鏡確診），排除感染性腸炎及IBD病史者。對照組包括39例ICIs引起其他類型irAE患者、77例無irAE腫瘤患者及41例健康志愿者。采用ELISA檢測血清抗整合素αvβ6 IgG，亞類及同種型分析使用特異性二抗。

2.2內鏡評估

由兩位經驗豐富的內鏡醫師盲法評估內鏡特征，按UC典型表現（紅斑、顆粒樣改變、血管模糊等）評分（0-5分）。

2.3功能實驗

固相結合實驗驗證抗體對整合素αvβ6-纖連蛋白結合的阻斷作用。RGD肽抑制實驗分析抗體表位特異性。

2.4統計學分析

分類變量采用Fisher精確檢驗，連續變量采用曼-惠特尼秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗），組間一致性通過組內相關系數（ICC）評估。

3.

研究結果

3.1抗體陽性率與臨床特征

使用ELISA定量抗整合素αvβ6的血清IgG抗體。26名ICI誘發的結腸炎患者，39名ICI治療的其他類型irAE患者（18名肝炎患者，11名內分泌功能障礙患者，6名肺炎患者，4名其他irAEs），77名無irAE的腫瘤患者（16名結腸癌患者，15名非小細胞肺癌患者，15名胃癌患者，15名膽管癌患者，12名胰腺癌患者，4名患有黑色素瘤），并檢查了41名健康志愿者。每位 ICI 誘發的結腸炎患者的臨床特征，如年齡、性別、ICI 藥物、癌癥類型、ICI 開始到發作的時間、腹瀉和結腸炎的 CTCAE 分級、irAE 的治療、合并癥、其他 irAE 和預后顯示在補充表 S1 中，還從 39 名其他器官有 irAEs 的患者、77 名沒有 irAEs 的癌癥患者和 41 名健康志愿者作為對照中收集了血清樣本（補充表S3）。ELISA顯示ICI誘發結腸炎組抗體陽性率30.8%（8/26），顯著高于對照組（1.9%，3/157，

P

圖1在ICI誘導的結腸炎患者血清樣本中檢測抗整合素αvβ6自身抗體

表S1.ICI誘導的結腸炎患者的臨床信息

病例

年齡（歲）

性別

ICI藥物

癌癥類型

從ICI開始至發作的時間（天）

CTCAE

等級（腹瀉）

CTCAE

等級（結腸炎）

治療

合并癥

其他irAE

預后（月）

1

57

阿替利珠單抗

腹膜癌

138

2

3

激素

存活

(61)

2

77

納武利尤單抗＋伊匹木單抗

黑素瘤

111

2

1

激素

高血壓

肝炎

死亡

(51)

3

52

納武利尤單抗聯合伊匹木單抗

腎癌

219

3

1

保守療法

高脂血

關節炎

存活

(40)

4

60

納武利尤單抗聯合伊匹木單抗

黑素瘤

116

3

1

激素

糖尿病

關節炎

存活

(26)

5

79

納武利尤單抗聯合伊匹木單抗

黑素瘤

54

1

1

激素

內分泌功能障礙

死亡

(13)

6

72

帕博利珠單抗

腎癌

27

2

1

激素

高血壓

死亡

7

47

納武利尤單抗

食管癌

249

3

1

保守療法

存活

(31)

8

80

帕博利珠單抗

非小細胞肺癌

119

1

1

保守療法

高血壓/

血脂過多

死亡

(10)

9

50

納武利尤單抗

黑素瘤

65

3

2

保守療法

皮疹

存活

10

82

帕博利珠單抗

非小細胞肺癌

149

1

1

保守療法

哮喘

死亡

(13)

11

65

帕博利珠單抗

非小細胞肺癌

64

3

3

激素/

英夫利昔單抗

皮疹

死亡

(27)

12

65

帕博利珠單抗

未知

21

3

1

激素

內分泌功能障礙

存活(39)

13

71

納武利尤單抗

非小細胞肺癌

231

2

1

激素

皮疹

存活

(51)

14

77

納武利尤單抗

食管癌

147

3

3

激素/

英夫利昔單抗

死亡(24)

15

76

帕博利珠單抗

非小細胞肺癌

218

3

3

激素

內分泌功能障礙

存活

(30)

16

69

納武利尤單抗

黑素瘤

105

3

3

激素

內分泌功能障礙

存活

(24)

17

48

納武利尤單抗聯合伊匹木單抗

非小細胞肺癌

14

2

1

保守療法

高血壓

皮疹

存活

18

57

納武利尤單抗

惡性胸膜間皮瘤

56

2

1

激素

高血壓

存活

(17)

19

75

納武利尤單抗

腎癌

837

1

2

保守療法

癲癇

存活

(39)

20

69

帕博利珠單抗

腎癌

594

2

2

激素

糖尿病

皮疹

存活

(43)

21

57

帕博利珠單抗

腎癌

47

3

1

激素

精神分裂癥

死亡

(10)

22

71

帕博利珠單抗

膀胱癌

60

2

1

激素

死亡

23

73

阿替利珠單抗

非小細胞肺癌

37

2

1

激素

存活

(41)

24

70

度伐利尤單抗

非小細胞肺癌

20

2

2

激素

存活(34)

25

80

帕博利珠單抗

黑素瘤

73

3

3

激素/

英夫利昔單抗

死亡(8)

26

69

納武利尤單抗

黑素瘤

334

3

3

激素/

英夫利昔單抗

高血壓/

糖尿病

存活(14)

21 例接受 PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療的 ICI 誘導的結腸炎患者中有 8 例（38.1%）的自身抗體呈陽性，而所有 5 例接受 CTLA-4 和 PD-1 抑制劑聯合治療的 ICI 誘導的結腸炎患者的自身抗體均呈陰性（表 1）。此外，抗整合素 αvβ6 抗體陽性和抗整合素 αvβ6 抗體陰性的 ICI 誘導結腸炎患者的比較，抗體陽性患者中，75%為CTCAE ≥3級結腸炎（75% vs 5.6%，

P

P

表1. 抗整合素αvβ6抗體陽性和陰性的ICI誘導結腸炎患者的比較

抗整合素αvβ6 抗體

陽性

陰性

P 值

患者人數，n

8

18

年齡中位數、歲（范圍）

69 (57–82)

70.5 (47–80)

性別

男性，n (%)

5 (62.5)

13 (72.2)

女性，n (%)

3 (37.5)

5 (27.8)

內鏡檢查結果

典型UC 表現的數量（中位數）

4.5

1.5

<0.001

腫瘤類型，n(%)

非小細胞肺癌

2 (25)

6 (33.3)

黑色素瘤

3 (37.5)

4 (22.2)

腎癌

1 (12.5)

4 (22.2)

食道癌

1 (12.5)

1 (5.6)

腹膜癌

1 (12.5)

0 (0)

不明的原發癌

0 (0)

1 (5.6)

惡性胸膜間皮瘤

0 (0)

1 (5.6)

膀胱癌

0 (0)

1 (5.6)

ICI 藥物，n(%)

帕博利珠單抗

4 (50)

6 (33.3)

納武利尤單抗

3 (37.5)

5 (27.8)

納武利尤單抗（Nivolumab） 和伊匹木單抗 （ipilimumab）

0 (0)

5 (27.8)

阿替利珠單抗

1 (12.5)

1 (5.6)

度伐利尤單抗

0 (0)

1 (5.6)

≥3級不良事件，n(%)

腹瀉

5 (62.5)

7 (38.9)

結腸炎

6 (75)

1 (5.6)

治療，n(%)

單獨使用類固醇

3 (37.5)

12 (66.7)

保守治療

1 (12.5)

6 (33.3)

類固醇/英夫利昔單抗

4 (50)

0 (0)

預后，n(%)

存活

4 (50)

12 (66.7)

死亡

4 (50)

6 (33.3)

3.2內鏡特征

抗體陽性患者內鏡表現更接近UC（圖2a），包括紅斑、顆粒狀、血管模式減少、出血和潰瘍形成。與無自身抗體的患者相比，兩名內窺鏡醫師評估的具有抗整合素αvβ6自身抗體的 ICI 誘導結腸炎患者的典型 UC 發現的平均總數顯著更高（中位評分，4.5 vs. 1.5；

P

圖2 ICI誘導的結腸炎患者有和沒有抗整合素αvβ6自身抗體的內窺鏡檢查結果的差異

3.3抗體滴度與疾病活動

使用4例具有抗整合素αvβ6自身抗體的ICI誘導結腸炎患者的系列血樣（病例1、10、14和20）。在具有抗整合素αvβ6自身抗體的ICI誘導的結腸炎患者中，針對整合素αvβ6的自身抗體滴度的變化與全部或部分Mayo評分的變化相關。左y軸和紅點表示抗整合素αvβ6血清IgG水平的光密度（OD）值，而右y軸和藍點表示滿分或部分Mayo評分。圖3顯示，4例患者連續血清樣本顯示抗體滴度與Mayo評分變化一致，這表明，抗整合素αvβ6自身抗體滴度反映了ICI誘導的類似于UC的疾病活動。

圖3. ICIs誘導的結腸炎患者抗整合素αvβ6自身抗體滴度與該抗體疾病活動度之間的相關性

3.4抗體特性

在固相結合試驗中，ICI誘導的結腸炎患者與抗整合素αvβ6自身抗體的IgG對整合素αvβ6-纖連蛋白結合的抑制作用。來自8例ICI誘導的結腸炎患者中的6例（75%）的IgG與抗整合素αvβ6自身抗體阻斷了整合素αvβ6-纖連蛋白結合（圖4a），且RGD肽抑制實驗證實表位特異性（圖4b、c）。這些發現與之前的研究一致，該研究顯示從 UC 阻斷患者身上純化的 IgG 阻斷了整合素 αvβ6-纖連蛋白結合。

圖4 使用抗整合素αvβ6自身抗體阻斷ICI誘導的結腸炎患者IgG結合整合素αvβ6-纖連蛋白

3.5腫瘤整合素αvβ6表達

所有抗體陽性患者腫瘤組織高表達整合素β6（H評分中位數210 vs. 35，

P

圖5 ICI 誘導的結腸炎患者腫瘤組織中整合素αvβ6的表達和抗整合素αvβ6自身抗體的有無

a 有或沒有整合素 αvβ6 自身抗體的 ICI 誘導結腸炎患者腫瘤中整合素 β6 的代表性。

b ICI 誘導的結腸炎患者腫瘤中整合素 β 6 免疫染色的 H 評分，伴或不伴整合素 αvβ6 自身抗體。水平線表示中值。實驗獨立重復兩次，結果相似。

討論與小結

1.抗體陽性率與特異性：30.8%的ICI結腸炎患者血清中檢測到抗整合素αvβ6自身抗體，而對照組（其他irAEs患者、無irAEs的癌癥患者及健康志愿者）陽性率僅為1.9%（

P

2.臨床關聯性：抗體陽性患者的結腸內鏡特征（如紅斑、顆粒樣改變、血管模糊等）與UC高度相似，且評分顯著高于陰性患者（中位數4.5vs.1.5，

P

P

P

3.抗體特性：抗體以IgG1亞類和IgA型為主，與UC患者類似?？贵w通過RGD基序阻斷整合素αvβ6與纖維連接蛋白的結合，功能上與UC抗體一致。

4.腫瘤整合素αvβ6表達：所有抗體陽性患者的原發腫瘤均高表達整合素αvβ6，而陰性患者中僅50%表達（

P

臨床意義上抗整合素αvβ6自身抗體可作為非侵入性標志物，幫助區分ICI結腸炎亞型（UC樣特征），指導個體化治療（如早期啟用英夫利昔單抗）。同時還可以動態檢測抗體滴度可輔助評估疾病活動度，減少重復結腸鏡檢查的負擔。

抗整合素αvβ6自身抗體是ICIs誘發結腸炎的潛在生物標志物，可用于診斷、風險分層及疾病監測，其特性與UC抗體高度相似，提示共享病理機制。該發現為優化ICI結腸炎管理提供了新思路，但需進一步研究驗證其臨床應用價值。

參考文獻：

1. YOKODE M, SHIOKAWA M, KAWAKAMI H, et al. Anti-integrin αvβ6 autoantibodies are a potential biomarker for ulcerative colitis-like immune checkpoint inhibitor-induced colitis[J]. Br J Cancer, 2024, 130(9): 1552-1560.

譯者介紹

王雨婷，首都醫科大學臨床藥學碩士研究生，專業：臨床藥學。研究方向：免疫檢查點抑制劑相關腸炎風險。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執業醫師），碩士生導師。

研究方向：肝腎移植藥學、藥物警戒、藥物經濟學。1作或通訊發表論文180余篇，SCI 30篇。

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（來源：藥學瞭望）