“稻米造血”，產(chǎn)業(yè)顛覆還是炒作噱頭？

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

當(dāng)水稻化身“血液工廠”，我國(guó)長(zhǎng)期存在的“缺血”難題或?qū)⒂卸猓@一聽上去“離譜”的事情卻即將催生一家上市公司。

近日，禾元生物通過科創(chuàng)板上市委審議，成為科創(chuàng)板重啟第五套上市標(biāo)準(zhǔn)后首家過會(huì)的未盈利企業(yè)。其核心產(chǎn)品正是利用轉(zhuǎn)基因水稻生產(chǎn)的人血清白蛋白，被冠以“稻米造血”的盛名，吸引了一眾投資者的目光。

這項(xiàng)看似科幻的技術(shù)，真的可以解決我國(guó)人血清白蛋白長(zhǎng)期依賴進(jìn)口的困境嗎？還是它只是資本包裝出來的炒作噱頭？

01

“稻米造血”的真面目

首先我們必須明確，“稻米造血”雖然聽上去離譜，但它卻是經(jīng)過臨床驗(yàn)證的，屬于重組技術(shù)的分支之一。

禾元生物的核心在研產(chǎn)品，植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA，HY1001）是利用水稻胚乳細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提取、純化的重組人血清白蛋白產(chǎn)品。2024年9月，HY1001的新藥上市申請(qǐng)（NDA）獲受理，適應(yīng)癥為“肝硬化低白蛋白血癥”。7月18日，HY1001正式獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)重組人白蛋白藥物，用于臨床替代血漿來源人血清白蛋白。

III期臨床結(jié)果顯示，肝硬化低白蛋白血癥患者接受HY1001 20g/天給藥（最長(zhǎng)14天），其提升血清白蛋白水平的療效不劣于人血漿來源白蛋白（pHSA），能在隨訪期保持與pHSA相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定療效，達(dá)到主要研究終點(diǎn)且安全性良好，未產(chǎn)生有臨床意義的抗藥抗體和抗HCP抗體。

人血清白蛋白是由585個(gè)氨基酸組成的單鏈非糖基化蛋白質(zhì)，是血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白約60%，生理功能包括維持血漿膠體滲透壓、運(yùn)輸多種物質(zhì)、調(diào)節(jié)凝血等。作為重要治療性蛋白，臨床廣泛用于失血、燒傷、手術(shù)所致循環(huán)衰竭，腦損傷引發(fā)腦水腫，以及肝硬化、腎病綜合征等疾病引起的低白蛋白血癥。

HY1001與血漿提取的pHSA氨基酸序列完全一致，且一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)及晶體結(jié)構(gòu)均相同。非臨床研究結(jié)果顯示，HY1001具有與市售人血清白蛋白相似的有效性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及安全性，且水稻宿主細(xì)胞蛋白的毒理研究結(jié)果表明產(chǎn)品的宿主細(xì)胞蛋白殘留具有較低免疫原性，安全性良好。

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，重組技術(shù)主要分為三大陣營(yíng)：微生物發(fā)酵（如大腸桿菌、酵母）、哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)（如 CHO 細(xì)胞），以及新興的植物表達(dá)系統(tǒng)。從本質(zhì)而言，所謂的“稻米造血”其實(shí)屬于植物源重組蛋白技術(shù)，是重組技術(shù)的一個(gè)分支。

三大重組技術(shù)陣營(yíng)中，傳統(tǒng)微生物發(fā)酵技術(shù)雖成本低廉，但存在蛋白折疊不完整、糖基化修飾與人體差異大等缺陷；哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)雖能生產(chǎn)高活性蛋白，卻面臨成本高昂（每克成本超30元）、病毒污染風(fēng)險(xiǎn)等問題；植物表達(dá)系統(tǒng)則另辟蹊徑，利用植物細(xì)胞作為生物反應(yīng)器，兼具成本優(yōu)勢(shì)與安全性。

圖：三大重組蛋白藥物制備表達(dá)系統(tǒng)，來源：招股書

雖然植物表達(dá)系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)很多，但這些年的全球發(fā)展卻極為緩慢，這條道路無疑充滿未知與險(xiǎn)阻。

02

荊棘之路

以植物表達(dá)體系生產(chǎn)藥用重組蛋白，國(guó)際上又稱植物分子醫(yī)藥（MolecularPharming，MP），這一概念其實(shí)并非新生事物。

早在1958-1959年，Reinert和Steward用胡蘿卜細(xì)胞證明植物細(xì)胞全能性，突破植物細(xì)胞工程技術(shù)。1960年Cocking建立原生質(zhì)體培養(yǎng)與體細(xì)胞雜交技術(shù)；1980年Davey等用Ti質(zhì)粒轉(zhuǎn)化原生質(zhì)體成功，1983年Zambryski等獲首例轉(zhuǎn)基因植物，1987年Sanford等發(fā)明基因槍法。

直到1989年，Hiatt團(tuán)隊(duì)首次用煙草生產(chǎn)重組抗體，才標(biāo)志著植物分子醫(yī)藥正式誕生。此后該領(lǐng)域進(jìn)入技術(shù)爆發(fā)期，研究載體從煙草、水稻等陸生植物擴(kuò)展到水生植物、苔蘚。2005年行業(yè)迎來商業(yè)化高潮，全球約50家企業(yè)聚焦醫(yī)藥領(lǐng)域推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)化，涵蓋疫苗、治療性蛋白等多個(gè)分支。

然而，技術(shù)可行性與產(chǎn)業(yè)落地間橫亙著多重鴻溝：

產(chǎn)業(yè)化技術(shù)上，葉片生物反應(yīng)器存在規(guī)模化生產(chǎn)與下游GMP符合性瓶頸，基因工程在產(chǎn)量、純化、規(guī)模化上尚處早期；成本上，雖植物種植低廉，但下游GMP/cGMP建設(shè)、提取純化及質(zhì)控成本高昂，抵消上游優(yōu)勢(shì)；資金端，企業(yè)多由科學(xué)家主導(dǎo)，對(duì)醫(yī)藥研發(fā)長(zhǎng)周期、高投入預(yù)估不足，易陷資金鏈危機(jī)；更關(guān)鍵的是，工業(yè)界慣于使用已成熟數(shù)十年的微生物及哺乳動(dòng)物細(xì)胞體系，對(duì)缺乏完善監(jiān)管與質(zhì)量體系的植物表達(dá)技術(shù)持謹(jǐn)慎態(tài)度，難以撼動(dòng)傳統(tǒng)格局。

正因如此，植物分子醫(yī)藥在經(jīng)歷萌芽與膨脹后，2006-2010年陷入泡沫破裂期。美國(guó)ProdiGene公司曾雄心勃勃嘗試用玉米生產(chǎn)藥用蛋白，卻因田間交叉污染事件導(dǎo)致信任危機(jī)和巨額罰款，最終業(yè)務(wù)收縮并被收購(gòu)。加拿大Medicago公司雖在植物源疫苗研發(fā)上取得進(jìn)展，最終也因商業(yè)化困境被母公司關(guān)閉清算。歐洲的PharmaPlanta項(xiàng)目雖在實(shí)驗(yàn)室取得技術(shù)突破，卻始終未能跨越產(chǎn)業(yè)化的鴻溝。

禾元生物正式成立于植物分子醫(yī)學(xué)泡沫頂峰的2006年，專注于水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器平臺(tái)開發(fā)，建立了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重組蛋白表達(dá)平臺(tái)和純化技術(shù)平臺(tái)。

不過，美國(guó)Ventria Bioscience公司卻指控禾元生物侵犯水稻生產(chǎn)重組人血清白蛋白核心技術(shù)專利。自2020年起，雙方歷經(jīng)美國(guó)堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院訴訟、美國(guó)國(guó)際貿(mào)易委員會(huì)（ITC）337調(diào)查等多輪法律交鋒。2022年9月，ITC發(fā)布有限排除令，禁止禾元生物在美國(guó)銷售特定侵權(quán)產(chǎn)品。

時(shí)至今日，相關(guān)訴訟仍未終結(jié)，這或?qū)⒂绊懞淘镂磥淼膰?guó)際化機(jī)會(huì)。

03

現(xiàn)實(shí)的困境

除專利權(quán)的糾紛外，“稻米造血”的產(chǎn)業(yè)化落地其實(shí)也存在不確定因素。

首當(dāng)其沖的是全球監(jiān)管體系的缺失。植物源重組蛋白藥物作為全新類別的生物制品，尚未形成成熟的國(guó)際審批標(biāo)準(zhǔn)。盡管2012年輝瑞與以色列Protalix合作的戈謝病治療藥物ELELYSO獲FDA批準(zhǔn)，在技術(shù)與審批層面實(shí)現(xiàn)突破，但全球范圍內(nèi)尚未有任何重組人血清白蛋白（rHSA）注射劑獲得美國(guó)FDA或歐洲EMA批準(zhǔn)。

禾元生物的HY1001雖已在國(guó)內(nèi)上市，但國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這類創(chuàng)新產(chǎn)品的審慎態(tài)度不可避免——?dú)v史上因監(jiān)管路徑不明而夭折的生物技術(shù)案例比比皆是。缺乏權(quán)威國(guó)際指南參照的情況下，國(guó)際審批過程可能面臨額外審查與延期風(fēng)險(xiǎn)，更不要說還有潛在的專利糾紛。

即便突破監(jiān)管壁壘，禾元生物的商業(yè)化前景仍被適應(yīng)癥局限。HY1001首攻的“肝硬化低白蛋白血癥”僅占人血清白蛋白臨床總需求的8.1%，而傳統(tǒng)血漿源產(chǎn)品覆蓋十余種適應(yīng)癥，其中癌癥并發(fā)癥（占40.2%市場(chǎng)份額）、心臟疾病（9.2%）及燒傷休克等核心領(lǐng)域均需額外開展大規(guī)模臨床試驗(yàn)。每種新適應(yīng)癥的拓展不僅意味著數(shù)億元資金投入，更需跨越不同疾病的病理機(jī)制差異、療效評(píng)價(jià)體系重構(gòu)等科學(xué)鴻溝，時(shí)間成本可能長(zhǎng)達(dá)5-8年。

更深的阻力來自臨床慣性。醫(yī)生長(zhǎng)期依賴經(jīng)數(shù)十年驗(yàn)證的血漿白蛋白，除非植物源產(chǎn)品能證明在降低肝性腦病發(fā)生率、延長(zhǎng)生存期等硬指標(biāo)上具顯著優(yōu)勢(shì)，否則難以撬動(dòng)處方習(xí)慣。

最關(guān)鍵的爭(zhēng)議在于規(guī)模化成本優(yōu)勢(shì)的可持續(xù)性。

當(dāng)前“成本僅為血漿來源產(chǎn)品三分之一”的宣傳，主要基于實(shí)驗(yàn)室和小規(guī)模試產(chǎn)數(shù)據(jù)，一旦進(jìn)入萬噸級(jí)量產(chǎn)，隱性成本可能顛覆預(yù)期。按現(xiàn)有技術(shù)參數(shù)，生產(chǎn)1噸重組人血清白蛋白需3.3萬公斤稻谷，以畝產(chǎn)600公斤計(jì)，對(duì)應(yīng)約55畝水稻田年產(chǎn)量；若要替代中國(guó)每年近400噸進(jìn)口量，需配套2萬畝專屬農(nóng)田。若引發(fā)糧田競(jìng)爭(zhēng)推高稻米價(jià)格，或因隔離種植區(qū)建設(shè)增加支出，原料成本優(yōu)勢(shì)將快速流失。更隱蔽的是自然波動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)：水稻種植受氣候、土壤、水分、病蟲害等自然因素影響顯著，這些波動(dòng)疊加純化環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，將不斷推高質(zhì)控成本。

這些困境并非禾元生物獨(dú)有，而是植物分子醫(yī)藥行業(yè)的共性難題。從技術(shù)突破到商業(yè)成功，中間隔著監(jiān)管磨合、市場(chǎng)教育、供應(yīng)鏈優(yōu)化的漫長(zhǎng)距離，每一步都需要時(shí)間和資本的持續(xù)投入。

“稻米造血”能否跨越這些現(xiàn)實(shí)鴻溝，不僅取決于技術(shù)本身，更取決于產(chǎn)業(yè)生態(tài)的成熟度。而這，顯然不是短期內(nèi)能完成的命題。

04

“危”與“機(jī)”

“稻米造血”技術(shù)極有可能是中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域一次極具想象力的創(chuàng)新嘗試，但其想要快速落地，甚至談到顛覆血制品行業(yè)還是為時(shí)尚早。

植物分子醫(yī)藥的歷史教訓(xùn)早已證明，技術(shù)突破與商業(yè)成功之間沒有必然聯(lián)系。禾元生物即便是解決了產(chǎn)業(yè)化的難題，仍需跨越醫(yī)保談判定價(jià)、醫(yī)生處方教育、公眾對(duì)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品的接受度等多重關(guān)卡。

資本市場(chǎng)的耐心也是變量，過去6年累計(jì)虧損超7億元，若HY1001上市后銷售不及預(yù)期，持續(xù)融資能力將面臨考驗(yàn)。國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的陰影同樣籠罩，美國(guó)Ventria的專利訴訟讓禾元進(jìn)入歐美市場(chǎng)存在潛在障礙，而國(guó)內(nèi)上海安瑞特等企業(yè)的同類研發(fā)管線已進(jìn)入II期臨床。技術(shù)領(lǐng)先的窗口期正在收窄，禾元亟需在專利壁壘構(gòu)建與全球化布局上實(shí)現(xiàn)突破。

但危局中仍蘊(yùn)藏轉(zhuǎn)機(jī)。“稻米造血”的終極意義，或許不在其能否短期盈利，而在于驗(yàn)證了農(nóng)業(yè)與醫(yī)藥的產(chǎn)業(yè)融合可能，這可能孕育新的產(chǎn)業(yè)革命。就像當(dāng)年mRNA技術(shù)在質(zhì)疑聲中蟄伏數(shù)十年，最終因新冠疫情迎來爆發(fā)，植物分子醫(yī)藥或許也在等待這樣的歷史契機(jī)。

現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)人血清白蛋白年缺口超400噸，60%依賴進(jìn)口，血源短缺與感染風(fēng)險(xiǎn)如同懸在行業(yè)頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍。水稻胚乳平臺(tái)若能真正實(shí)現(xiàn)規(guī)模化，不僅能填補(bǔ)供應(yīng)缺口，更能擺脫對(duì)血漿的依賴，這種戰(zhàn)略價(jià)值在在肝炎、艾滋病等血源傳播疾病仍存風(fēng)險(xiǎn)的背景下尤為凸顯。

圖：禾元生物在研管線，來源：招股書

因此，政策層面也提供了強(qiáng)力支持。《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》更是將重組蛋白質(zhì)藥物列為重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域，湖北省 “光谷生物城” 的產(chǎn)業(yè)配套，以及醫(yī)保對(duì)創(chuàng)新藥的傾斜，共同構(gòu)成了相對(duì)友好的發(fā)展環(huán)境。

技術(shù)平臺(tái)的延展性同樣值得關(guān)注：禾元生物的水稻胚乳系統(tǒng)并非僅能生產(chǎn)白蛋白，其招股書顯示，該平臺(tái)已在嘗試表達(dá)干擾素、凝血因子等重組蛋白，若白蛋白商業(yè)化驗(yàn)證成功，有望快速?gòu)?fù)制到其他管線，形成產(chǎn)品矩陣的協(xié)同效應(yīng)。

“稻米造血”的故事，終究是一場(chǎng)在未知中尋找確定性的嘗試，它既非資本包裝的騙局，也遠(yuǎn)談不上產(chǎn)業(yè)顛覆，其價(jià)值與風(fēng)險(xiǎn)，或必須經(jīng)歷長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)拉扯才能找到最終的平衡。

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