廣州醫科大學團隊鎖定肺癌“能量開關”：抑制糖降解或成靶向治療新支點

【導讀】肺腺癌（LUAD）是全球癌癥死亡的首要原因。

7月1日，廣州醫科大學研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發表了研究論文，題為“Circular RNA circLIMK1-005 promotes the progression of lung adenocarcinoma by interacting with RPA1 protein to activate CDK4 signaling”，本研究中，研究人員發現，circLIMK1-005 在肺腺癌（LUAD）中表達上調，并與患者預后不良相關。功能上，circLIMK1-005 顯著促進 LUAD 細胞增殖和轉移。機制上，circLIMK1-005 提高了細胞周期蛋白 D1 和 CDK4 蛋白的表達，從而激活 CDK4 信號通路。研究人員進一步證明，circLIMK1-005 通過與 RPA1 蛋白結合并激活 CDK4 通路促進 LUAD 進展。體內實驗也證實了這些發現，表明 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 軸促進了 LUAD 的進展，并與不良的臨床結果相關。本研究揭示了 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 軸在 LUAD 進展中的新機制，并強調靶向 circLIMK1-005 的治療策略可能成為 LUAD 患者的潛在治療手段。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02565-y

背景知識

01

根據全球癌癥統計數據，肺癌是中國癌癥相關發病率和死亡率的首要原因。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的 85%，其中腺癌是最常見的 NSCLC 病理類型。盡管在根治性切除、靶向治療、化療和免疫治療等方面取得了進展，但肺腺癌（LUAD）的總體預后仍然不佳。這主要是因為大多數患者在確診時已處于晚期并伴有遠處轉移，早期肺腺癌往往無癥狀。因此，進一步研究肺腺癌發病和進展的機制具有重要的臨床意義，有助于開發新的治療方法。

不受控制的細胞分裂是癌癥的一個公認特征，也是主要的治療靶點。CDK4/6是細胞從 G1 期向 S 期轉變的關鍵介質。細胞周期蛋白 D1-CDK4/6 軸的持續激活是包括肺癌在內的多種癌癥發生的關鍵驅動因素。CDK4/6 的藥理學抑制劑已成為晚期激素受體陽性乳腺癌的標準治療方法，并在包括肺癌在內的多種癌癥類型的臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。因此，探索 CDK4/6 抑制劑在各種癌癥中的更廣泛應用仍是一個未被滿足的臨床需求。

高表達的circLIMK1-005 促進了肺腺癌細胞的增殖和轉移

02

為了闡明circLIMK1-005 的功能作用，研究人員在 A549 和 H1299 細胞系中進行了實驗。研究人員構建了circLIMK1-005 敲低（circLIMK1-005 siRNA）和過表達（circLIMK1-005 OE）細胞模型，通過 RT-qPCR 確認了敲低和過表達的效果，還通過 CCK8 和 EdU 檢測來探究circLIMK1-005 在增殖中的作用。CCK8 檢測表明，circLIMK1-005 敲低顯著降低了 A549 和 H1299 細胞的活力，而circLIMK1-005 的異位過表達則增強了細胞活力。同樣，EdU 檢測表明，circLIMK1-005 的敲低顯著抑制了 A549 和 H1299 細胞的 DNA 合成，而其過表達則促進了 DNA 合成。綜上所述，circLIMK1-005 在促進肺腺癌細胞增殖中發揮了關鍵作用。

高表達的circLIMK1-005 促進了肺腺癌細胞的增殖和轉移

轉移是癌癥相關死亡的主要原因。體外細胞研究經常采用細胞遷移和侵襲實驗來探究腫瘤細胞的轉移潛能。遷移反映腫瘤細胞移動的能力，而侵襲則評估其突破細胞外基質并侵入周圍組織的能力。為了探究 circLIMK1-005 在肺腺癌轉移中的作用，研究人員采用遷移和侵襲實驗來評估這種環狀 RNA 在 A549 和 H1299 細胞中的轉移潛能。數據表明，敲低 circLIMK1-005 導致 A549 和 H1299 細胞的轉移能力顯著降低。相反，細胞中 circLIMK1-005 的過表達則產生了相反的效果?？傊?，這些發現表明 circLIMK1-005 水平的升高促進了肺腺癌細胞的增殖和轉移活性增強，提示 circLIMK1-005 可能是肺腺癌進展的促進因素。

結論

03

總之，本研究強調了 circLIMK1-005/RPA1/CDK4 軸在肺腺癌發病機制中的關鍵作用。這些發現表明，circLIMK1-005 可能成為肺腺癌臨床治療的一個有前景的治療靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02565-y

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