新型直腸癌療法傳來好消息！沒有手術(shù)和放化療，使用新型藥物半年后，100%這類患者腫瘤幾乎完全消失

結(jié)直腸癌（CRC）是世界范圍內(nèi)第三大常見的惡性腫瘤，居惡性腫瘤死因第2位，是一種常見的癌癥類型。直腸癌是一種始于直腸（大腸的最后一部分）的癌癥，通常被歸類為結(jié)直腸癌的一種。

在美國，每年約有4.6萬例新確診的直腸癌病例，其中大約5%-10%的直腸癌屬于錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）類型，這是癌細(xì)胞的一類變異、會(huì)影響細(xì)胞復(fù)制時(shí)DNA正確的修復(fù)。之前的研究表明，和大多數(shù)其他其他微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）、錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR）的結(jié)直腸癌患者不同，這類患者對化療不敏感，并不適合單純化療。具有dMMR狀態(tài)的腫瘤通常見于子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和其他胃腸道癌癥，也可能出現(xiàn)于其他類型的實(shí)體瘤。

圖片來源：123RF

此前，局部晚期直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是化療加放療的初始治療（新輔助放化療），增加腫瘤退縮程度后再手術(shù)切除腫瘤以及部分腸道和/或周圍組織。雖然這種療法在大多數(shù)患者中能取得初步療效，更大程度地降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但近1/3的患者的遠(yuǎn)期生存率仍不太理想，尤其是局部晚期MSI-H/dMMR直腸癌患者。

好消息是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)顯著改變了該人群的預(yù)后和治療格局。近年來的研究顯示，MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌患者對以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療藥物高度敏感，其中應(yīng)用較廣泛的是程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）。

在2025年美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)結(jié)果，為新型PD-1抑制劑治療dMMR癌癥患者的療效提供了新證據(jù)。結(jié)果顯示，117名癌癥患者在接受dostarlimab單藥治療6個(gè)月（半年）后，80%的患者無需接受手術(shù)、放療或化療。其中，49名dMMR直腸癌患者的臨床完全緩解（在臨床檢查、影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查中，患者體內(nèi)的腫瘤跡象完全消失，沒有可檢測到的腫瘤殘留）率達(dá)到了100%。新聞稿指出，這項(xiàng)研究顯示，免疫治療可以替代多種實(shí)體瘤的手術(shù)治療。

使用新型藥物治療半年后，100%這類患者腫瘤幾乎全消失

PD-1蛋白是免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞）表面上的一種免疫檢查點(diǎn)，本身起保護(hù)作用，用于防止免疫細(xì)胞過度激活，傷及自身正常細(xì)胞。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，像“剎車”一樣，阻止T細(xì)胞激活。但狡猾的癌細(xì)胞也會(huì)借助上述原理，踩下T淋巴細(xì)胞的“剎車”、從而讓它們無法正常執(zhí)行“殺敵”工作、讓癌細(xì)胞逍遙法外。因此，人類開發(fā)出了兩類免疫治療新藥——PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，不同于手術(shù)、放化療和靶向治療，它們能通過恢復(fù)患者自身的免疫系統(tǒng)功能來抗癌。

Dostarlimab是一款抗PD-1抗體，可結(jié)合PD-1受體并阻斷其與PD-1配體PD-L1和PD-L2的相互作用，目前這款藥已由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)多項(xiàng)適應(yīng)癥，包括dMMR晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、dMMR或MSI-H原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、dMMR復(fù)發(fā)或晚期實(shí)體瘤、所有的原發(fā)性晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者。2024年12月，dostarlimab獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療局部晚期dMMR/MSI-H直腸癌患者，此外，該療法還在2023年被美國FDA授予快速通道資格。

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本次研究共納入117名適合接受根治性手術(shù)的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期各類dMMR實(shí)體瘤患者，接受dostarlimab新輔助治療6個(gè)月（即半年）。結(jié)果顯示，在全都是dMMR直腸癌患者的第1隊(duì)列中，所有完成治療的49名患者（100%）都實(shí)現(xiàn)了臨床完全緩解，并選擇繼續(xù)接受非手術(shù)管理。其中有37名患者在治療后12個(gè)月維持了臨床完全緩解，達(dá)到療效評估標(biāo)準(zhǔn)。在全都是非直腸癌（覆蓋了胃食管、肝膽、結(jié)腸、泌尿生殖及婦科腫瘤）患者的第2隊(duì)列中，54名完成治療的患者中有35名實(shí)現(xiàn)了臨床完全緩解，且其中33名患者選擇繼續(xù)接受非手術(shù)管理。

整體來看，在兩個(gè)隊(duì)列共103名完成治療的各類dMMR實(shí)體瘤患者中，共有84名實(shí)現(xiàn)了臨床完全緩解（81.6%），82名患者未接受手術(shù)治療。在117名總體患者中，兩年無復(fù)發(fā)生存率為92%。大多數(shù)患者（95%）出現(xiàn)了可逆性的1級或2級不良事件（60%），35%未出現(xiàn)不良事件。在治療期間或治療后，患者接受根治性切除手術(shù)的機(jī)會(huì)未受到影響。

需要提醒的是，本文提到的治療方法雖然已經(jīng)有其他適應(yīng)癥獲批上市，但針對dMMR直腸癌的治療還在臨床試驗(yàn)階段、仍存在一些局限性，比如入組的患者是經(jīng)過嚴(yán)格篩選的，而且人數(shù)較少，并不意味著這類療法可以推廣到所有這類直腸癌患者。請各位患者理性看待科學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，實(shí)際的治療仍應(yīng)以目前廣泛使用、經(jīng)過多年實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為準(zhǔn)，聽從醫(yī)生的指導(dǎo)，如果有適合的免疫治療臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)，也可以與醫(yī)生溝通后考慮參加。

MSI-H/dMMR直腸癌的藥物治療原則

《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）》（后稱2023版規(guī)范）指出，對所有新診斷的結(jié)直腸癌患者，都建議進(jìn)行MMR蛋白表達(dá)或MSI檢測，用于林奇綜合征（LS，一種遺傳性疾病，也稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌，更易罹患結(jié)直腸癌等癌癥）篩查、預(yù)后分層及指導(dǎo)免疫治療等。

如果檢測結(jié)果為MSI-H/dMMR，醫(yī)生可能考慮在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下決定是否采取免疫治療或新輔助免疫治療。

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1.術(shù)前治療

新輔助治療的目的在于降低局部復(fù)發(fā)、提高手術(shù)切除率，提高保肛率，延長患者無病生存期。

對于腫瘤巨大、手術(shù)難度高、預(yù)計(jì)難以達(dá)到滿意切緣、需要聯(lián)合臟器切除或者需要犧牲重要臟器（例如肛門）的人群，新輔助免疫治療有更顯著的意義。但對于普通T3、T4a期結(jié)直腸癌患者，中等難度手術(shù)、預(yù)計(jì)能獲得滿意手術(shù)切緣的人群，醫(yī)生在采用該療法前會(huì)權(quán)衡利弊。

根據(jù)《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南2025》，針對MSI-H/dMMR直腸癌的新輔助治療建議如下：

直腸癌術(shù)前推薦完善MMR或MSI檢測，如果檢測為MSI-H/dMMR，醫(yī)生可能考慮在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)下決定是否進(jìn)行新輔助免疫治療。

對于經(jīng)過磁共振成像（MRI）評估，腫瘤下極距肛緣10厘米以下的中低位直腸癌且為MSI-H/dMMR型的患者，特別是保留肛門括約肌有困難或者T4b無法取得R0切除的直腸癌患者：推薦新輔助免疫治療后再請多學(xué)科團(tuán)隊(duì)評估手術(shù)時(shí)機(jī)和手術(shù)方案。新輔助免疫治療推薦采用PD-1單抗，也可考慮參加臨床研究。

2.術(shù)后輔助治療

是否進(jìn)行輔助治療，醫(yī)生可能根據(jù)患者原發(fā)部位、病理分期、分子指標(biāo)及術(shù)后恢復(fù)狀況來決定。

對于Ⅰ期（T1～2N0M0）結(jié)直腸癌：2023版規(guī)范不推薦輔助治療。對于Ⅱ期結(jié)腸癌患者，如腫瘤組織檢查為MSI-H/dMMR，2023版規(guī)范不建議術(shù)后輔助化療。

3.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的全身系統(tǒng)治療

對于MSI-H/dMMR型晚期或轉(zhuǎn)移性患者，醫(yī)生可能考慮一線進(jìn)行PD-1單抗治療。如果一線未接受PD-1單抗治療，在二線或二線以上時(shí)，醫(yī)生也可能考慮進(jìn)行PD-1/PD-L1單抗治療。

對于不可切除的MSI-H/dMMR型結(jié)直腸癌患者，2025版指南建議，納武利尤單抗＋伊匹木單抗的雙免疫療法適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療；而帕博利珠單抗適用于單藥治療KRAS、NRAS和BRAF基因都是野生型的不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的一線治療。

對于MSI-H/dMMR晚期及二線以上的患者，可接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1/PD-L1）的治療，比如恩沃利單抗、斯魯利單抗、替雷利珠單抗和普特利單抗、帕博利珠單抗和納武利尤單抗，都適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR成人晚期實(shí)體瘤患者的治療（包括經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者），所以作為優(yōu)先推薦。

參考資料

[1] 武愛文，李英杰. 結(jié)直腸癌新輔助免疫治療的應(yīng)用現(xiàn)狀以及爭議和挑戰(zhàn)［J］. 中華胃腸外科雜志，2022，25（3）：185?192.

[2] Immunotherapy Could Replace Surgery, Enabling Patients To Retain Their Organs and Enhance Their Quality of Life. Retrieved May 29, 2025 from https://www.mskcc.org/news-releases/immunotherapy-could-replace-surgery-enabling-patients-to-retain-their-organs-and-enhance-their-quality-of-life

[3] 國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政司， 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)． 中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）[J]． 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2023, 14(4): 706-733.

[4] 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì). 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南2025. 北京: 人民衛(wèi)生出版社，2025.

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