《細胞》首次破解人類甜味受體的高清結構！或開啟人造甜味劑的新時代

人類喜歡吃甜的東西，這是一種寫在基因里的本能。感受到甜味，會讓我們產生食欲，還會獲得愉悅感和滿足感。但對甜味的偏愛也讓現代人類攝入的糖越來越多。以美國為例，相關統計數據顯示，人均一年攝入的糖已經超過100斤，而這個數據在200多年前不到10斤。

過量攝入糖分，為肥胖、2型糖尿病等健康問題的流行推波助瀾。為了同時滿足人們對甜味的渴望和對健康的追求，各種人造甜味劑應運而生，被廣泛用于食品飲料，比如阿斯巴甜、三氯蔗糖等。當這些人造甜味劑分子粘附在我們的味蕾上，它們可以和天然的糖分子（比如蔗糖、葡萄糖）一樣激活味蕾上的甜味感受器——甜味受體，讓大腦感知到甜味，并且很多人造甜味劑的甜度比真正的糖要高出幾百倍。

圖片來源：123RF

然而，科學家很快發現，已有的人造甜味劑并沒有成功“欺騙”我們。從口味上，很多人會在甜味劑和真正的糖之間選擇糖——甚至實驗室里的小鼠也能吃出兩者的差別并“嫌棄”甜味劑。隨著研究的深入，現在還發現我們的代謝系統、神經系統、免疫系統等似乎也都能區別出攝入人造甜味劑和天然糖的差異。

美國哥倫比亞大學的Charles Zuker教授帶領其團隊已經對味覺開展了幾十年的研究。2003年，他和同事們結合遺傳學、細胞檢測和小鼠基因敲除等方法，首次克隆出哺乳動物編碼甜味受體的基因，為理解人類如何從天然糖、人造甜味劑以及某些蛋白質中吃出甜味奠定了基礎。

通過這項具有里程碑意義的工作，人們了解到甜味受體為G蛋白偶聯受體（GPCR），并且是由Tas1R家族兩個成員（Tas1R2和Tas1R3）組成的異源二聚體。盡管如此，甜味受體的精確結構始終蒙著面紗。在研究者看來，如果不能確定人類甜味受體的結構，很難從根本上推進對味覺感知的理解。

就在最近，Zuker教授帶領的團隊終于讓我們對甜味的理解再次獲得突破。他們發表在《細胞》期刊上的研究論文以前所未有的細節繪制了人類甜味受體的三維結構，分辨率高達2.8埃。

作為跨膜蛋白，GPCR很難以常規的結晶方法制備出純化蛋白質樣品，過去一直是結構生物學的研究難點。味覺受體同樣如此。好在隨著單顆粒冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術的發展，研究人員有了破解蛋白結構的新方法。

在論文中，研究人員繪制出人類甜味受體異源二聚體的確切形狀，包括甜味受體與兩種最常用的人造甜味劑——阿斯巴甜和三氯蔗糖相結合的情況。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

這一結構中尤其引人注目的是Tas1R2亞基上的受體結合口袋，也就是甜味受體與甜味劑分子相結合的空腔。研究者指出，了解這一部分的確切結構有助于我們理解為什么會對不同甜味分子的敏感程度不同，也將有助于設計和制造出新一代激活甜味受體或調節受體功能的分子。過去研究發現，不同動物對某些人造甜味劑有不同的反應。比如阿斯巴甜，人類和獼猴能嘗出甜味，小鼠和新世界猴卻沒有反應。現在有了甜味受體的確切結構后，研究人員推測可以從TAS1R2亞基的氨基酸來進一步做出解釋。

▲人類甜味受體在與甜味分子結合時會改變形狀（視頻來源：參考資料[1]）

有意思的是，人類甜味分子實際上不只存在于舌頭的味蕾上，也出現在全身各處，例如腎臟、胰腺、胃腸道等內臟器官中，并發揮多種功能，因此研究作者推測，甜味受體結構的破解，或許還能為今后研究糖尿病等代謝疾病帶來新的啟發。

參考資料：

[1] Zhang Juen et al., The structure of human sweetness. Cell (2025) DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.021

[2] Grace Q. Zhao et al., The Receptors for Mammalian Sweet and Umami Taste. Cell (2003) DOI: 10.1016/S0092-8674(03)00844-4

[3] Scientists Map Tongue’s Sweet Sensor, May Lead to New Ways to Curb Sugar Cravings. Retrieved May 13, 2025 from https://zuckermaninstitute.columbia.edu/scientists-map-tongue-s-sweet-sensor-may-lead-new-ways-curb-sugar-cravings

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