讓癌細(xì)胞乖乖“自殺”！《自然》子刊：新型分子雙向激活抗癌能力

編者按：當(dāng)下，癌癥是全球死亡因素的主要原因之一。世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）去年發(fā)布的全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2022年全球新增癌癥比例估計(jì)達(dá)到2000萬，死亡人數(shù)約970萬。傳統(tǒng)的治療方法如化療和放療雖然有效，但往往伴隨著嚴(yán)重的副作用。與此同時(shí)，一些新興的抗體類藥物正在癌癥治療中嶄露頭角。

在一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)報(bào)告》的研究中，生物技術(shù)公司ImmuVia的研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建、分析了潛在抗癌分子——雙特異性抗體IMV-M的有效性、安全性，該分子有望帶來適用廣泛的全新抗癌療法，幫助治療更多癌癥患者。論文指出，藥明康德助力研究團(tuán)隊(duì)，參與了該研究的體外細(xì)胞分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等環(huán)節(jié)。

近年來，隨著生物技術(shù)的進(jìn)步，抗體藥物逐漸成為癌癥治療的新興工具。以單克隆抗體為例，這類藥物能夠特異性識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原的免疫球蛋白，但需要通過攜帶毒性藥物或激活免疫細(xì)胞發(fā)揮功能。而雙特異性抗體在功能、作用方式方面有著進(jìn)一步提升，它能夠同時(shí)特異性結(jié)合兩種不同的抗原，將腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞或其他治療分子緊密連接起來，從而發(fā)揮協(xié)同作用。

新研究介紹的新型雙特異性抗體IMV-M，能通過同時(shí)靶向腫瘤相關(guān)抗原和死亡受體 5（DR5）直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。這種創(chuàng)新型抗體不依賴于細(xì)胞毒性藥物釋放發(fā)揮效應(yīng)，因此能減少藥物毒副作用。

根據(jù)論文介紹，MUC16是一種在多種癌癥中過度表達(dá)的蛋白質(zhì)，而在正常組織中幾乎不表達(dá)，因此是一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。DR5則是細(xì)胞表面的一種受體，當(dāng)其被激活并聚集時(shí)可以觸發(fā)細(xì)胞凋亡。

IMV-M的獨(dú)特之處在于其設(shè)計(jì)巧妙地利用了MUC16的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。MUC16的細(xì)胞外部分包含多個(gè)重復(fù)片段，而IMV-M中的抗MUC16部分能夠同時(shí)結(jié)合這些重復(fù)片段，從而將多個(gè)IMV-M分子“拉”到一起。這種聚集進(jìn)一步促使DR5在細(xì)胞表面形成簇狀結(jié)構(gòu)，激活凋亡信號(hào)通路，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

相反，在MUC16陰性的正常細(xì)胞中，IMV-M無法形成這種聚集體，因此不會(huì)觸發(fā)DR5的激活，從而避免了毒性問題。此外，IMV-M的抗DR5部分采用了低親和力設(shè)計(jì)，進(jìn)一步減了與非目標(biāo)細(xì)胞的結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)，降低了藥物的毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。

▲IMV-M的設(shè)計(jì)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

完成IMV-M的設(shè)計(jì)后，研究團(tuán)隊(duì)首先在多種MUC16陽性癌細(xì)胞系中測試了IMV-M的殺傷效果。結(jié)果顯示，IMV-M在極低濃度（0.16 nM）下就能有效殺死癌細(xì)胞，而單獨(dú)使用抗MUC16抗體或非靶向的雙特異性抗體則幾乎沒有效果。實(shí)時(shí)監(jiān)測表明，IMV-M能夠在24小時(shí)內(nèi)幾乎完全抑制癌細(xì)胞的增殖，并在8小時(shí)內(nèi)激活半胱天冬酶，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。

在腫瘤小鼠模型中，研究發(fā)現(xiàn)單次注射5 mg/kg的IMV-M就能顯著抑制MUC16陽性腫瘤的生長，甚至在部分小鼠中實(shí)現(xiàn)腫瘤完全消退。除了強(qiáng)大的抗腫瘤效果外，IMV-M 的安全性也得到了充分的驗(yàn)證。在毒理性實(shí)驗(yàn)中，研究人員多次給獼猴靜脈注射了20 mg/kg的 IMV-M。實(shí)驗(yàn)觀察期內(nèi)，獼猴的血液學(xué)參數(shù)和臨床生化指標(biāo)均未出現(xiàn)異常，表明 IMV-M 在體內(nèi)不會(huì)引起明顯的毒性反應(yīng)。此外，IMV-M 在體內(nèi)的半衰期約為 5~7 天，這意味著它能夠在血液中保持較長時(shí)間的活性，持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤作用。

綜上而言，具有雙特異性機(jī)制的IMV-M有望帶來一種全新的腫瘤治療策略。它通過獨(dú)特的DR5聚集機(jī)制直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，無需依賴細(xì)胞毒性載荷發(fā)揮作用，因此具有更低的毒性。同時(shí)，MUC16在多種癌癥中過度表達(dá)，包括卵巢癌、胰腺癌和肺癌。因此，IMV-M可能具有廣泛的潛在適用范圍，讓更多癌癥患者從中受益。

參考資料：

[1] Goldmacher, V.S., Gershteyn, I., Chari, R. et al. A bispecific anti-MUC16/anti-death receptor 5 antibody achieves effective and tumor-selective death receptor 5-mediated tumor regression. Sci Rep 15, 9909 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-93927-0

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