為何壓力大容易引發抑郁？胡海嵐團隊最新《細胞》揭示壓力的“回旋鏢”效應

作為一種常見的精神疾病，抑郁癥幾乎困擾了全世界3億人，平均每20個成年人就有1人出現抑郁癥。研究發現，頻繁、持續的壓力是抑郁最常見的誘因。理解抑郁癥產生的背后機制，對于開展有效的壓力管理、預防和治療抑郁具有指導意義。

在一篇剛剛發表于《細胞》的研究論文中，浙江大學醫學院胡海嵐教授帶領團隊深入探討了壓力太大為何會引發抑郁的神經機制，在關鍵腦區中首次發現了壓力引發的持續性“神經余震”，從分子、細胞和神經環路水平揭示壓力引發抑郁背后的關鍵機制，并且為調控抑郁指出了潛在的靶點。

在先前的工作中，胡海嵐教授團隊已經注意到外側韁核（lateral habenula，簡稱LHb）是一個與抑郁行為密切相關的腦區。韁核是位于哺乳動物大腦深處的一個核團，在動物遇到壓力、恐懼、挫敗時，LHb常會被激活，參與負面情緒的編碼。2018年，研究團隊在小鼠的抑郁模型中發現，抑郁樣行為源自LHb中的神經元出現爆發式放電。

這一現象引起了研究團隊的追問：為什么這些LHb神經元會出現異常活動？

在此次發表的新工作中，研究團隊在LHb找到了與神經元相互作用的一個關鍵角色：星形膠質細胞（astrocyte）。星形膠質細胞在人腦中約占腦細胞總數的40%，數量不少，卻一度“存在感”很低，因為這些細胞不會像神經元那樣放電，過去很長時間內被認為只是給神經元提供保護和支撐，不參與大腦的復雜功能。直到最近30年，星形膠質細胞參與調節神經元突觸的發育、調節神經元的可塑性等功能才逐漸得到重視。

技術的發展為科學家理解星形膠質細胞的功能提供了有力的工具。由于星形膠質細胞活躍時，細胞內的鈣離子濃度會顯著變化，于是研究者能夠根據鈣離子信號的變化判斷它們的動靜。然而要在活動小鼠的腦中觀察星形膠質細胞仍然是充滿挑戰的。功夫不負有心人，在摸索了多種病毒載體工具和成像參數后，當鈣信號終于從一片嘈雜的信息中清晰地顯現出來時，“它們（星形膠質細胞）就像星星在夜空閃爍。”論文共同第一作者、博士生辛倩倩如此描述。

▲通過鈣信號記錄活動小鼠不同腦區的星形膠質細胞（圖片來源：參考資料[1]）

當研究人員同時監測小鼠的多個腦區后，他們發現小鼠在遭遇急性壓力時——比如自由活動時突然腳底傳來一下電擊，LHb的星形膠質細胞的鈣信號率先上升，表明它們是大腦中最先承接壓力的星形膠質細胞。

繼續通過鈣信號變化同時觀察LHb的神經元和星形膠質細胞群體時，研究人員又意外地發現，在短暫的急性壓力后，如果觀察的時間夠長——從5秒延長到50秒，會發現LHb的神經元實際上有兩次爆發，其中的第二次信號雖然微弱，但持續時間很長，用研究者的話說，相當于壓力引起的“神經余震”。這種神經余震過去未被文獻報道過，但實際上我們在日常體驗中或許對此并不陌生——遭遇各種壓力時，大腦的應激并不會在壓力一解除就立刻停止，就像在平靜的湖面投入一塊石頭，漣漪要過一段時間才漸漸消失。

▲急性壓力引發外側韁核的神經元鈣信號兩次激活（圖片來源：參考資料[1]）

與此同時，LHb星形膠質細胞的活動信號出現在神經元的兩次爆發之間。這是否意味著壓力引起的神經余震就是LHb神經元和星形膠質細胞之間直接“對話”的結果？隨著進一步探索，研究人員發現，事情還沒有那么簡單。

事實上，壓力信號就像“回旋鏢”，當壓力來臨時，LHb神經元的第一次爆發會遠程激活位于藍斑核（LC）的去甲腎上腺素能神經元，使后者很快分泌俗稱“壓力激素”的去甲腎上腺素。這些去甲腎上腺素向全腦輸送，當它們回到LHb時，那里的星形膠質細胞被激活，隨后釋放膠質遞質，引起LHb神經元的第二次長時程的活躍。

于是，短短1秒鐘的壓力刺激經過LHb星形膠質細胞的推波助瀾，最終引發了LHb神經元和去甲腎上腺素信號長達1分鐘左右的持續活動。

▲當壓力來臨，外側韁核神經元、藍斑核去甲腎上腺素能神經元和外側韁核星形膠質細胞跨腦區聯動“播送”壓力信息（圖片來源：參考資料[1]）

這種獨特的響應機制為長期壓力積累觸發抑郁情緒埋下了隱患。動物行為實驗的結果顯示，隨機20次左右的壓力刺激會引發小鼠的抑郁樣行為。

同時，這些結果提示可以通過調控LHb星形膠質細胞來調整壓力對大腦的影響：當研究人員激活小鼠LHb星形膠質細胞，它們的心理防線似乎明顯變弱，少數幾次的壓力刺激就產生了抑郁情緒；相反，定向“關閉”LHb星形膠質細胞，在超過了壓力刺激閾值的情況下，小鼠照樣情緒穩定。

對于我們來說，日常生活中學習、工作、社交各方面帶來的壓力或許很難避免，很多人會因此時不時出現焦慮、消極或抑郁的情緒。如何有效地進行壓力管理并且預防和治療抑郁，這項研究工作帶來了不少啟發。一方面，大腦需要一段時間才能緩過勁來，“消化”壓力需要時間或者方法。另一方面，“我們在實驗中發現，調控星形膠質細胞活動的分子和相關受體有潛力成為干預抑郁的靶點，比如在面臨壓力時利用去甲腎上腺素受體的藥物去阻斷星形膠質細胞的激活，也許可以預防抑郁，”胡海嵐教授指出，“這些結果為預防抑郁、優化臨床用藥策略提供了新的啟發。”

浙江大學醫學院腦科學與腦醫學學院/教育部腦與腦機融合前沿科學中心/腦機智能全國重點實驗室/南湖實驗室/新基石研究員胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士生辛倩倩、王俊盈為共同第一作者。北京大學李毓龍教授、馮杰思博士和武照伐博士提供了NE探針。此外馬歡教授、李曉明教授、本科生鄭錦坤、博士后檀毅、博士生賈曉寧、博士后倪哲一、本科生徐子杰也在其中做出了重要貢獻。

參考資料：

[1] Qianqian Xin et al., Neuron-astrocyte Coupling in Lateral Habenula Mediates Depressive-like Behaviors. Cell (2025) Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.010

[2] Yan Yang et al., Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature (2018) DOI: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature25509

[3] Yiyan Dong et al., Stress relief as a natural resilience mechanism against depression-like behaviors. Cell (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.09.004

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